【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥領域，具體涉及一種抗人claudin18.2抗體及其應用。
技術介紹
1、近年來全球癌癥的發病率和死亡率呈不斷上升趨勢，已經成為嚴重威脅人類生命健康和社會發展的重大疾病。根據最新的全球癌癥統計報告，2018年全球范圍內有1810萬癌癥新發病例和960萬癌癥死亡病例，其中胃癌的發病率排在第五位(5.7％)，發病人數為103.3萬，死亡率排在第三位(8.2％)，死亡人數為78.2萬。肺癌發病率排在第一位(11.6％)，發病人數為209.3萬，死亡率也排在第一位(18.4％)，死亡人數為176.1萬。胰腺癌發病率2.5％，發病人數為45.8萬，死亡率4.5％，死亡人數為43.2萬。食管癌發病率3.2％，發病人數為57.2萬，死亡率5.3％，死亡人數為50.8萬。我國是腫瘤高發病率的國家，根據2019年1月國家癌癥中心發布的最新全國癌癥統計數據顯示，2015年胃癌居我國惡性腫瘤發病率第二位，發病人數為40.3萬，接近全球胃癌患病人數的一半，死亡率第三位，死亡人數為29.1萬。肺癌發病率和死亡率都排第一，發病人數78.7萬，死亡人數為63.1萬。胰腺癌發病率排第十位，死亡率排第六位，發病人數9.5萬，死亡人數為8.51萬。食管癌發病率排第六位，死亡率排第四位，發病人數24.6萬，死亡人數為18.79萬。
2、腫瘤的攻克一直是人類為之努力奮斗的目標，腫瘤的治療手段包括三大傳統技術：手術治療、化療、放療。將腫瘤完全移除同時對身體的其他正常組織不造成傷害是理想的目的，有時可以通過手術治療實現這種目的，然而腫瘤浸
3、抗體治療就是用腫瘤細胞表面特異性表達的蛋白或異常表達的蛋白作為靶點，通過抗原-抗體反應，起到封閉靶點，防止受體與其配體發生作用，或通過adcc和cdc作用直接殺死腫瘤細胞。美國fda批準的抗體藥物包括阿侖單抗(alemtuzumab)、納武單抗(nivolumab)、利妥昔單抗(rituximab)和德瓦魯單抗(durvalumab)等都是通過這樣的方式起到治療效果。
4、cldn?18.2
5、cldn?18.2是cldns蛋白家族成員cldn18的一個亞型，在細胞連接中發揮重要作用，和細胞遷移、病變、腫瘤浸潤轉移相關。蛋白由261個氨基酸組成，具有四個跨膜結構域，兩個胞外環，n端和c端位于細胞內。cldn?18.2基因表達調控目前還不是很清楚，主要認為腫瘤細胞的camp激活蛋白激酶a(pka)后，活化的pka進入細胞核，通過氨基端激酶誘導域(kid)磷酸化來活化creb，在被pka磷酸化后，creb的轉錄活性會增加10～20倍，引起cldn18.2的異常表達。
6、在人體中cldn?18.2的表達具有組織特異性，在正常的組織細胞中，僅特異性表達于胃上皮細胞中，而相比較松散的癌癥細胞，cldn?18.2表達于胃上皮細胞的緊密連接中，不會暴露抗原表位，因此抗體不易于作用，即使上皮細胞被抗體殺傷，上皮細胞之下的干細胞因為不表達cldn?18.2，可以通過分化進而補充損傷的胃上皮細胞。但cldn?18.2在某些癌癥中高表達，比如：胃癌或胃與食管交界癌中高表達，另外在胰腺癌、肺癌中也常常觀察到cldn?18.2表達。由于cldn?18.2在癌細胞和正常細胞之間的差異表達，因此cldn?18.2成為極具潛力的靶點。
技術實現思路
1、據第一方面，在一實施例中，提供一種分離的抗體，所述抗體可與人cldn?18.2(人密蛋白18.2)特異性結合，且不與人cldn?18.1(人密蛋白18.1)結合。
2、根據第二方面，在一實施例中，提供一種分離的多核苷酸，所述多核苷酸編碼第一方面任意一項的抗體。
3、根據第三方面，在一實施例中，提供一種構建體，所述構建體含有第二方面的多核苷酸。
4、根據第四方面，在一實施例中，提供一種表達系統，所述表達系統含有第三方面的構建體或基因組中整合有外源的第二方面的多核苷酸。
5、根據第五方面，在一實施例中，提供一種藥物組合物，其含有第一方面任意一項的抗體以及藥學上可接受的載體。
6、根據第六方面，在一實施例中，提供第一方面的抗體、第二方面的多核苷酸、第三方面的構建體、第四方面的表達系統在制備治療和/或預防疾病的藥物和/或診斷試劑中的應用。
7、依據上述實施例的一種抗人claudin18.2抗體及其應用，本專利技術的抗體可有效誘導腫瘤細胞凋亡，在制備治療和/或預防claudin18.2高表達引起的疾病的藥物和/或診斷試劑方面具有廣闊的應用前景。
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1.一種分離的抗體，所述抗體可與人CLDN?18.2特異性結合，且不與人CLDN?18.1結合，所述抗體由重鏈可變區和輕鏈可變區組成：
2.如權利要求1所述的抗體，其特征在于，所述抗體的輕鏈恒定區包括人抗體k、λ型輕鏈恒定區或其變體；
3.如權利要求1所述的抗體，其特征在于，所述抗體的重鏈為SEQ?ID?NO：42所示氨基酸序列；輕鏈為SEQ?ID?NO：44所示氨基酸序列。
4.一種分離的多核苷酸，所述多核苷酸編碼如權利要求1～3任意一項所述的抗體。
5.一種構建體，所述構建體含有如權利要求4所述的多核苷酸。
6.一種表達系統，所述表達系統含有如權利要求5所述的構建體或基因組中整合有外源的如權利要求4所述的多核苷酸。
7.一種藥物組合物，其含有如權利要求1～3任意一項所述的抗體以及藥學上可接受的載體。
8.如權利要求1～3任意一項所述的抗體、如權利要求4所述的多核苷酸、如權利要求5所述的構建體或者如權利要求6所述的表達系統在制備治療和/或預防CLDN?18.2異常表達引起的疾病的藥物和/或CLD
...【技術特征摘要】
1.一種分離的抗體，所述抗體可與人cldn?18.2特異性結合，且不與人cldn?18.1結合，所述抗體由重鏈可變區和輕鏈可變區組成：
2.如權利要求1所述的抗體，其特征在于，所述抗體的輕鏈恒定區包括人抗體k、λ型輕鏈恒定區或其變體；
3.如權利要求1所述的抗體，其特征在于，所述抗體的重鏈為seq?id?no：42所示氨基酸序列；輕鏈為seq?id?no：44所示氨基酸序列。
4.一種分離的多核苷酸，所述多核苷酸編碼如權利要求1～3任意一項所述的抗體。
5.一種構建體，所述構建體含有如權利要求4所述的多核苷酸。
【專利技術屬性】
技術研發人員：張培發，田媛媛，徐婷婷，李光磊，姜孝明，
申請(專利權)人：深圳市樂土生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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