使用含內(nèi)過氧化物橋的化合物治療幽門螺桿菌相關(guān)疾病的方法和組合物技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及治療與亞鐵依賴的細(xì)菌有關(guān)的病理疾病的方法和組合物，所述細(xì)菌例如，幽門螺桿菌，其中細(xì)胞內(nèi)的高亞鐵濃度是它們生存和致病所需要的。本發(fā)明專利技術(shù)的組合物包含含有內(nèi)過氧化物橋的化合物，其特異性抑制亞鐵依賴的細(xì)菌的生長，并優(yōu)選促進(jìn)清除該細(xì)菌。該組合物，通常還包括至少一種治療螺桿菌有關(guān)胃腸機(jī)能紊亂的活性劑，例如質(zhì)子泵抑制劑，Ｈ２阻斷劑或含鉍化合物。（*該技術(shù)在2024年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】?使用含內(nèi)過氧化物橋的化合物治療幽門螺桿菌相關(guān)疾病的方法和組合物專利
本專利技術(shù)涉及治療與亞鐵依賴的細(xì)菌例如幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)有關(guān)的病理癥狀的方法和組合物，其中所述細(xì)菌的存活和致病機(jī)制需要高濃度細(xì)胞內(nèi)亞鐵。本專利技術(shù)的組合物包括含內(nèi)過氧化物橋的化合物，其特異性抑制亞鐵依賴的細(xì)菌生長并優(yōu)選促進(jìn)該細(xì)菌的清除。所述組合物通常還包括至少一種用于治療幽門螺桿菌有關(guān)胃腸機(jī)能紊亂的活性劑，例如質(zhì)子泵抑制劑，H2阻斷劑或含鉍化合物。專利技術(shù)背景幽門螺桿菌(H.pylori)是一種革蘭氏陰性、微量需氧的細(xì)菌，其定殖于人胃粘膜較長時間段。涉及世界人口的大約一半并且如果不接受治療會終身保留的所述感染是潰瘍的主要原因和胃腺瘤和淋巴瘤發(fā)展的輔因子。幽門螺桿菌耐受廣泛范圍的局部pH條件并相對耐受酸性條件。據(jù)信這種抗性部分是由于其產(chǎn)生脲酶，使得天然存在于胃液的脲裂解由此形成有機(jī)體周圍緩沖性的氨層。參與鐵代謝的蛋白質(zhì)被建議用來代表幽門螺桿菌的主要毒性決定因素。幽門螺桿菌對鐵吸收的依賴公開在例如Velayudhan等(Molecular?Microbiology，第37卷，274頁，2000)。從該出版物可以知道，通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白FeoB介導(dǎo)亞鐵的吸收是建立幽門螺桿菌體內(nèi)感染的先決條件。與使用正鐵作為主要鐵源的其他細(xì)菌相反，幽門螺桿菌強(qiáng)烈依賴于亞鐵，其被人胃的低pH和低氧濃度所穩(wěn)定。正是特殊的生長要求和在胃內(nèi)定殖使得清除幽門螺桿菌如此困-->難。理想的適于成功治療幽門螺桿菌相關(guān)疾病的抗微生物藥物應(yīng)該在低pH值下穩(wěn)定并應(yīng)能容易地滲透胃粘膜。合乎要求的抗微生物性質(zhì)難以實(shí)現(xiàn)，因而還有待于使用抗微生物藥物實(shí)現(xiàn)對幽門螺桿菌的滿意的治療。目前用于幽門螺桿菌感染的抗生素治療通常由兩種抗生素試劑與輔劑組成，所述輔劑通常是質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或H2阻斷劑。幽門螺桿菌的抗生素抗性正越來越普遍(Hazell，SL，Eur?J?Clin?Infect?Dis(1999)18：83-86)。三重治療方案(四環(huán)素，連同甲硝唑(metronidazole)和三鉀二檸檬酸合鉍(TDB)或加上PPI的四重治療方案已經(jīng)被認(rèn)為比單一治療更有效，但是病人的適應(yīng)性和耐藥性進(jìn)一步限制了其實(shí)用性。美國專利No.5,196,205(對應(yīng)于國際專利申請WO?89/03219)描述了一種治療幽門螺桿菌感染的方法，其由給藥鉍化合物、屬于青霉素和四環(huán)素類的抗生素，和另一種抗生素例如甲硝唑組成。因而有關(guān)的治療由每天數(shù)次給藥三種藥物而組成。還有其它的專利和專利申請描述用于清除幽門螺桿菌的單一或多重治療，例如U.S.專利Nos.5,472,695，5,560,912，5,582,837和國際專利申請WO?92/11848和WO?96/02237。這些專利專利申請無一克服一天需要給藥三種藥物若干次的缺點(diǎn)。青蒿素是由中國科學(xué)家在1972年從青蒿(Artemisia?annua?L.)分離的抗瘧疾藥物。青蒿素的內(nèi)過氧化物部分和其類似物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是抗瘧疾活性所必需的，而缺乏該基團(tuán)的類似物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)無活性。在有血紅素參與的情況下，內(nèi)過氧化物橋經(jīng)過還原分解以形成自由基和親電的中間體(Meshnick，Int.J.Parasitology，32(2002)1655)。最近提出青蒿素通過抑制特定的P型ATPase而具有抗寄生蟲活性(Eckstein-Ludwig等，Nature，Vol.424，957)。-->由于天然青蒿素物質(zhì)的低水溶性，已經(jīng)進(jìn)行嘗試將其轉(zhuǎn)換為各種合成衍生物以提高藥物利用度。已知的具有高水溶性的青蒿素類似物是二氫青蒿素(dihydroartemisinin)，蒿甲醚(artemether)，青蒿琥酯(artesunnate)，蒿乙醚(arteether)，二氫青蒿素丙基碳酸酯和青蒿酸(artelinic?acid)。美國專利No.4,978,676公開了青蒿素或青蒿素類似物在治療皮膚疾病例如銀屑癬，水皰皮膚病，病毒性疣和痔瘡中的應(yīng)用。美國專利No.4,978,676公開了青蒿素和青蒿素類似物與一元羧酸，酯或酰胺的組合在治療丘疹鱗屑性皮膚病，包括銀屑癬，濕疹皮膚病，包括脂溢性皮炎和異位性皮炎中的應(yīng)用。美國專利No.5,219,880公開了青蒿素或青蒿素類似物在治療疣，觸染性軟疣和痔瘡中的應(yīng)用。美國專利No.5,225,427公開了宣稱顯示出抗瘧疾和抗原蟲活性的二氫青蒿素的特定10-取代的醚衍生物。青蒿素已經(jīng)被證明在20-180μM范圍在體外是癌細(xì)胞毒性的(Sun等，″青蒿酸和青蒿素B的4種衍生物的體外抗腫瘤活性(Antitumor?Activities?of?4?Derivatives?of?Artemisic?Acid?andArtemisinin?B?in?vitro)″，Chung-Kuo-Yao-Li-Hsueh-Pao?13：541-543(1992))。美國專利No.5,578,637公開了當(dāng)在增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)鐵濃度的條件下給藥時，在體外和體內(nèi)均基本增強(qiáng)具有內(nèi)過氧化物部分的化合物例如青蒿素及其類似物的抗癌活性。WO?04071506公開了使用青蒿素和/或青蒿素衍生物用于治療由致癌病毒引起的腫瘤和用于治療病毒感染以及治療與病毒感染有關(guān)的宮頸疾病(例如，宮頸癌和宮頸非典型增生)的應(yīng)用。該出版物還公開了殺死或抑制被致癌病毒例如BPV，HTLV-1，皰疹病毒(如，EBV或CMV)，SV40樣病毒，肝炎病毒或腺病毒感染的細(xì)胞生長的方法。WO?04041176公開了倍半萜烯內(nèi)酯內(nèi)過氧化物在治療丙型肝炎感染，黃熱病，登革熱，牛病毒性腹瀉和經(jīng)典的豬瘟中的應(yīng)用。-->Foglio等公開了dihydro-epideoxyarteannuin?B和脫氧青蒿素通過降低由乙醇和吲哚美辛制造的潰瘍性損害指標(biāo)而給大鼠提供胃的細(xì)胞保護(hù)。(Planta?Med.2002，68?515-518)。幾乎沒有出版物公開青蒿素或青蒿素類似物作為抗菌劑的應(yīng)用。美國專利No.6,127,405公開蒿乙醚抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶缺陷的大腸桿菌(E.coli)的生長，而具有完整DNA旋轉(zhuǎn)酶基因的野生型大腸桿菌對所述蒿乙醚不敏感。Shoeb等(J.Chemotherapy，2，362-367，1990)公開青蒿素對厭氧細(xì)菌具有抗微生物活性。這些出版物都沒有公開或提示青蒿素或其類似物可以用作針對微需氧性細(xì)菌，一般性或特異性針對其感染需要高亞鐵攝入的細(xì)菌例如幽門螺桿菌的抗細(xì)菌劑。對螺桿菌(Helicobacter?sp)感染例如幽門螺桿菌(H.pylori)感染開發(fā)有效治療，尤其是對本領(lǐng)域現(xiàn)有的抗生素抗性的幽門螺桿菌菌株感染開發(fā)有效治療，將滿足長期以來的需要。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)的目的是提供抑制亞鐵依賴的細(xì)菌生長或最優(yōu)選基本上清除該菌的新方法，即那些需要高濃度細(xì)胞內(nèi)亞鐵用于其存活和發(fā)病機(jī)制的細(xì)菌。本專利技術(shù)的另一個目的是提供抑制胃粘膜內(nèi)亞鐵依賴的細(xì)菌生長和最優(yōu)選基本上清除該細(xì)菌的新方法。本專利技術(shù)的另一個目的是提供用于胃中與Helicobacter?sp感染，優(yōu)選幽門螺桿菌感染有關(guān)的病理疾病的新方法。本專利技術(shù)的另一個目的是提供用于抑制幽門螺桿菌細(xì)菌生長的新方法和組合物，該細(xì)菌對本領(lǐng)域現(xiàn)有的抗生素具有抗性。-->本專利技術(shù)總體涉及本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種在含有亞鐵依賴的細(xì)菌的對象中抑制該細(xì)菌生長的方法，包括對需要治療的對象給藥含內(nèi)過氧化物的化合物，該化合物的量足以抑制細(xì)菌的生長。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】US 2003-11-19 60/523,1141.一種在含有亞鐵依賴的細(xì)菌的對象中抑制該細(xì)菌生長的方法，包括對需要治療的對象給藥含內(nèi)過氧化物的化合物，該化合物的量足以抑制細(xì)菌的生長。2.權(quán)利要求1的方法，其中包含內(nèi)過氧化物的化合物選自：倍半萜烯內(nèi)酯和醇，碳酸酯，酯，醚磺酸酯和其藥物可接受的鹽，trioxolanes，雙環(huán)內(nèi)過氧化物，三噁烷，四噁烷，萜烯和取代的萜烯。3.權(quán)利要求2的方法，其中包含內(nèi)過氧化物的化合物如通式(I)所示：其中R是-CO或R是-CR1-，其中R1是氫，羥基，烷基，-OR2，-COR2，-COR2，-COOR2，-CO(CH2)n，-COOH，或-SOOR2，其中R2是烷基或芳基，而n是1到6。4.權(quán)利要求3的方法，其中含內(nèi)過氧化物的化合物是選自以下的倍半萜烯：青蒿素，二氫青蒿素，蒿甲醚，蒿乙醚，阿替夫林，青蒿琥酯，二羥基二氫青蒿素，青蒿酸，和二氫青蒿素丙基碳酸酯。5.權(quán)利要求1的方法，還包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的至少一種選自以下的活性劑：抗生素試劑，胃酸分泌抑制劑，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，可逆的質(zhì)子泵抑制劑，H2阻斷劑，含鉍化合物，細(xì)胞保護(hù)劑，-->前列腺素類似物，和鐵。6.權(quán)利要求5的方法，其中PPI選自：雷貝拉唑，奧美拉唑，埃索美拉唑，蘭索拉唑，潘托拉唑，來明拉唑，泰妥拉唑和其單一對映體，其堿性鹽和其混合物。7.權(quán)利要求5的方法，其中抗生素試劑選自：阿莫西林，大環(huán)內(nèi)酯，甲硝唑，四環(huán)素，喹諾酮，利福布丁和呋喃唑酮。8.權(quán)利要求1的方法，其中亞鐵依賴的細(xì)菌是幽門螺桿菌(Helicobacter?pylori)。9.一種治療或防止需要治療的對象的螺桿菌相關(guān)疾病的方法，其包括向?qū)ο蠼o藥含內(nèi)過氧化物的化合物，...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：邁克爾馬拉希，葉連娜克呂弗，
申請(專利權(quán))人：維克塔有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：IL[以色列]