制備莽草酸及其衍生物的方法技術(shù)

用奎尼酸及其衍生物和Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試劑通過脫水制備莽草酸及其衍生物的方法。（*該技術(shù)在2019年保護過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及用奎尼酸[1R-(1α,3α,4α,5β)]-(1,3,4,5-四羥基環(huán)己烷羧酸)及相應(yīng)的衍生物制備莽草酸[3R-(3α,4α,5β)]-(3,4,5-三羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸)及其衍生物的方法。在本領(lǐng)域中，莽草酸及其衍生物是眾所周知的化合物，可以根據(jù)已知的方法在吡啶中使用(例如)POCl3將相應(yīng)的奎尼酸衍生物脫水制備，(Bestmann,H.J.等，應(yīng)用化學(xué)(Angew.Chemie)83,329；Snyder,C.D.等，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)95,7821；Grewe R.等，化學(xué)報告(Chem.Ber.)98,104)或者在吡啶中用SO2Cl2脫水制備(上文中的Snyder；WO98/07685)。現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用ClCH=N+(CH3)2Cl-(Vilsmeier試劑)作為脫水劑，其脫水的區(qū)域選擇性要高于現(xiàn)有技術(shù)。這種區(qū)域選擇的程度非常高，例如，可以在50∶1的范圍內(nèi)，對于所需要的立體異構(gòu)體可以高到100∶1。因此，本專利技術(shù)涉及在用奎尼酸及其衍生物制備莽草酸及其衍生物中使用Vilsmeier試劑。而且，本專利技術(shù)還涉及使用Vilsmeier試劑通過奎尼酸及其衍生物的脫水反應(yīng)制備莽草酸的方法，最后還涉及在反應(yīng)中生成的中間體。奎尼酸的衍生物包括通過對除1-位羥基之外的一個、幾個或者全部官能團的修飾可獲得的所有衍生物，尤其是那些具有被保護羧基和/或三個鄰近羥基中至少一個是以被保護形式存在的奎尼酸衍生物和相應(yīng)的鹽。如果是兩個鄰近的羥基被保護，那么它們可以分別被相同或不同的保護基保護，或者共同被一個1,2-二醇保護基保護。3-和4-位或者4-和5-位羥基都可以用1,2-二醇保護基保護，5-或3-位羥基各自沒有保護，或者可以用不同的保護基保護。在本專利技術(shù)的一個具體的實施方案中，使用Vilsmeier試劑將下式的所示的化合物 其中R1是氫或羧酸保護基，R2是氫或羥基保護基，R3是氫或羥基保護基或者R2和R3連在一起是一個1,2-二醇保護基，R4是氫或羥基保護基，或者它的鹽脫水生成相應(yīng)的下式所示的化合物 許多羧酸和羥基保護基(包括1,2-二醇保護基)及相應(yīng)的化學(xué)斷裂反應(yīng)對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是公知的并描述在(例如)“有機化學(xué)中的保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)”,TheodoraW.Greene等(John Wiley&Sons,Inc.,紐約，1991)或“保護基(ProtectingGroups)”,Philip J.Kocienski(Georg Thieme Verlag Stuttgart，紐約，1994)。通常羧基是以酯基的形式被保護。在這種情況下，R1是具有1-12個碳原子的烷基、2-12個碳原子的烯基或2-12個碳原子的炔基，任何一個所述的烷基、烯基或炔基均可以被0-3個在(例如)WO98/07685中定義的基團所取代。更常規(guī)的羧酸保護基R1是具有1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基或2-6個碳原子的炔基，任何一個烷基、烯基或炔基均可以被0-3個在上述WO中定義的基團所取代。典型一些的保護基R1是被0-2個在上述WO中定義的基團所取代的具有1-8個碳原子的烷基。更加典型的R1是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基。最典型的羧酸保護基R1是甲基、乙基、1-丙基或2-丙基。典型的羥基是以醚或酯的形式被保護。因此，R2、R3或R4羥基保護基是，例如甲基、取代甲基、乙基、取代乙基、芐基、取代芐基或者取代甲硅烷基如三烷基甲硅烷基，酯的合適實例是甲酸酯，苯甲酰基甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，苯甲酸酯，碳酸酯和磺酸酯如硫酸酯、甲磺酸酯、芐基磺酸酯和甲苯磺酸酯。典型的1,2-二醇保護基可參見Greene的著作和所提到的WO98/07685，它包括生成環(huán)狀縮醛和縮酮基團(例如，亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧苯基)亞乙基、2,2,2-三氯亞乙基、亞異丙基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞卞基、對甲氧基亞卞基、2,4-二甲氧基亞卞基、3,4-二甲氧基亞卞基、2-硝基亞卞基)；環(huán)狀原酸酯(例如，甲氧亞甲基、乙氧亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1,2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞卞基)，甲硅烷基衍生物(例如，二叔丁基亞甲硅烷基)，環(huán)狀碳酸酯，環(huán)狀硼酸酯，硼酸乙酯(ethyl boronate)和硼酸苯酯(phenyl boronate)。優(yōu)選的1,2-二醇保護基是亞烷基，尤其是具有1-6個碳原子的亞烷基，最優(yōu)選亞異丙基。在本專利技術(shù)一個優(yōu)選的具體實施方案中，將式Ⅰ所示的化合物脫水，其中R1是氫或烷基；或R2、R3和R4是氫；或R2、R3和R4中至少一個是羥基保護基；或所述保護基是酰基和/或烷基；或R2和R3一起表示一個亞烷基；或R2和R3一起表示一個亞烷基并且R4是一個酰基；或R4是一個磺酸基；或者R1是乙基、R2和R3是亞異丙基并且R4是甲磺酰基。典型的脫水方法包括在室溫到大約100℃之間，在合適的溶劑中用Vilsmeier試劑處理奎尼酸或其衍生物幾個小時，其中合適的反應(yīng)溶劑優(yōu)選極性非質(zhì)子性溶劑，如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺(DMF)，反應(yīng)溫度優(yōu)選50-100℃，更優(yōu)選50-80℃。如果以乙酸乙酯為溶劑，優(yōu)選將反應(yīng)混合物加熱至回流。Vilsmeier試劑是商品化的產(chǎn)品，同樣可以引入反應(yīng)。另一方面，可以在DMF中用POCl3、草酰氯或光氣原地直接制備Vilsemier試劑。在后一種情況中，將奎尼酸或其衍生物在DMF中的溶液與過量(優(yōu)選1.1-1.5當(dāng)量)的POCl3、草酰氯或光氣室溫反應(yīng)大約1小時。然后把反應(yīng)混合物在大約70℃下加熱幾小時。如果使用式Ⅰ所示的起始原料，那么在室溫反應(yīng)時Vilsmeier試劑與叔羥基反應(yīng)生成如下通式所示的中間體化合物 其中R1-R4的定義同上。在進一步加熱至70℃時，中間體化合物通過DMF的消去作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的莽草酸或衍生物，在中和反應(yīng)混合物后，可以使用本領(lǐng)域中眾所周知的方法對其進行分離提純。上述中間體化合物用含水溶劑處理得到相應(yīng)的奎尼酸衍生物，其中的叔羥基是甲酰化的。這些化合物也是本專利技術(shù)的一個實施方案。如果使用的是式Ⅰ所示的起始化合物，那么由式Ⅲ所示的化合物能得到下式所示的化合物 其中R1-R4的定義同上。取決于起始物質(zhì)(即奎尼酸衍生物)中存在的具體保護基和在脫水反應(yīng)中使用的具體反應(yīng)條件，保護基可以被消去或者轉(zhuǎn)變，得到未保護或部分保護的莽草酸。控制反應(yīng)條件朝所希望的方向反應(yīng)或者把得到的具體的式Ⅱ所示莽草酸衍生物轉(zhuǎn)變成不同的式Ⅱ所示衍生物，這是本領(lǐng)域中技術(shù)人員的常識。在已知的工業(yè)應(yīng)用方面，莽草酸及其衍生物是合成已知的有用化合物，特別是藥物活性化合物的中間體(例如WO96/26933和WO98/07685)。下面的實施例是對本專利技術(shù)的說明和更詳細的描述，而不是對其進行限制。實施例1在一個干燥并用氮氣清洗過的反應(yīng)器中，將61.4g商品化的Vilsmeier試劑(480mmol,1.2當(dāng)量)懸浮分散在112ml乙酸乙酯中。在室溫下加入135.3g1-羥基-本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種用奎尼酸及其衍生物通過脫水制備莽草酸及其衍生物的方法，其特征在于是用Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試劑進行脫水。

【技術(shù)特征摘要】
EP 1998-5-13 98108655.61．一種用奎尼酸及其衍生物通過脫水制備莽草酸及其衍生物的方法，其特征在于是用Vilsmeier試劑進行脫水。2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于是將下式化合物其中R1是氫或羧酸保護基，R2是氫或羥基保護基，R3是氫或羥基保護基或R2和R3一起是1,2-二醇保護基，R4是氫或羥基保護基，或其鹽進行脫水。3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于是將式Ⅰ所示的化合物脫水，其中R1是氫或烷基。4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于是將式Ⅰ所示的化合物脫水，其中R2、R3和R4是氫。5．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于是將式Ⅰ所示的化合物脫水，其中R2、R3和R4中至少一個是羥基保護基。6．...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：HJ麥爾，
申請(專利權(quán))人：弗哈夫曼拉羅切有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：CH[瑞士]