本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種米鉑的制備方法，由二硝酸順式－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－環(huán)己二胺－二水］合鉑（ＩＩ）與肉豆蔻酸鹽在溶劑中反應(yīng)得到，其特征在于，所述溶劑由烷基醇和水組成，所述烷基醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，所述肉豆蔻酸鹽為肉豆蔻酸的鈉鹽、鉀鹽或銨鹽，反應(yīng)溫度為２０～８０℃，二硝酸順式－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－環(huán)己二胺－二水］合鉑（ＩＩ）與水的質(zhì)量比為１∶１０－１∶１００。水和烷基醇的體積比優(yōu)選為１∶０．５～１∶２，更優(yōu)選為１∶１。該制備方法步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)媒介可以溶解肉豆蔻酸鹽，從而使反應(yīng)能夠有效地進(jìn)行，應(yīng)用至工業(yè)化生產(chǎn)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及抗腫瘤藥物米鉬的制備方法，屬于藥物化學(xué)
技術(shù)介紹
米鉬(miriplatin)是一種脂溶性的鉬(II)類抗腫瘤藥物，其代號(hào)為SM-11355，主 要適應(yīng)癥為肝癌，前期由Bristol-Myers-Squibb公司研發(fā)，后期由日本住友制藥株式會(huì)社 研發(fā)于2009年在日本上市。米鉬的化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)式(I)， 式⑴有關(guān)米鉬的制備方法報(bào)道主要涉及下面幾個(gè)專利方法。一是歐洲專利公開(kāi)號(hào)為0193936A1 (優(yōu)先權(quán)日本專利JP43869/85)披露的方法，其化學(xué)反應(yīng)式見(jiàn)下。首先用硝酸銀除去起始原料順式-合 鉬(II)中的氯離子，得到二硝酸順式-合鉬(II)的水溶 液，然后將其加入至含有肉豆蔻酸鈉的懸浮水溶液中，避光反應(yīng)三星期，過(guò)濾出固體，少量 水洗，減壓干燥得到米鉬。由于該法反應(yīng)時(shí)間漫長(zhǎng)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 二是國(guó)際專利W09414470報(bào)道的方法，其化學(xué)反應(yīng)式見(jiàn)下。將順式_合鉬(II)和肉豆蔻酸銀懸浮在氯仿中反應(yīng)，除去形成的碘化銀后，濾 液經(jīng)濃縮處理得到米鉬。由于起始原料順式-合鉬(II) 和肉豆蔻酸銀在氯仿中幾乎不溶，導(dǎo)致該反應(yīng)進(jìn)行極慢。盡管采用該法使用戊酸銀制備相 關(guān)的鉬配合物僅需24小時(shí)，但是實(shí)驗(yàn)表明，采用肉豆蔻酸銀制備米鉬時(shí)，反應(yīng)時(shí)間增加至 48小時(shí)以上也沒(méi)有反應(yīng)完全，且產(chǎn)物純度較低，所以該方法也不適合工業(yè)制備。是日本專利JP2004083508公開(kāi)的方法，其化學(xué)反應(yīng)式見(jiàn)下。在水中，先用硝酸銀除去起始原料順式_合鉬(II)中的氯離子，得到二硝 酸順式-合鉬(II)的水溶液，然后加入肉豆蔻酸、氯仿和 氫氧化鉀反應(yīng)，后處理得到米鉬。由于肉豆蔻酸溶于氯仿難溶于水中，所以反應(yīng)基本上是在 兩相中進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，且又加入多種溶劑，造成后處理麻煩。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
針對(duì)已有公開(kāi)報(bào)道的抗腫瘤藥物米鉬制備方法的不足，本專利技術(shù)旨在提供一種米鉬 的制備方法，該制備方法步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)媒介可以溶解肉豆蔻酸鹽，從而使反應(yīng)能夠有效地 進(jìn)行，應(yīng)用至工業(yè)化生產(chǎn)。本專利技術(shù)所述米鉬的制備方法為，由二硝酸順式- 合鉬(II)與肉豆蔻酸鹽在溶劑中反應(yīng)得到，其特征在于，所述溶劑由烷基醇和水組成，所 述烷基醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，所述肉豆蔻酸鹽為肉豆蔻酸的鈉鹽、鉀鹽或銨鹽，反 應(yīng)溫度為20 80°C，二硝酸順式-合鉬(II)與水的質(zhì)量 比為 1 10-1 100。實(shí)驗(yàn)表明，肉豆蔻酸鹽在50°C以下的水中溶解度較小，高于50°C時(shí)一般形成懸浮 液，溫度降低會(huì)再度固化。由于肉豆蔻酸鹽難溶于有機(jī)溶劑中，因而采用單一的溶劑并不有 利于反應(yīng)的進(jìn)行。本專利技術(shù)者發(fā)現(xiàn)，在一定溫度下，一定比例的水和低級(jí)烷基醇組成的混合溶 劑可以完全溶解肉豆蔻酸鹽形成澄清溶液，從而有利于反應(yīng)的進(jìn)行。本專利技術(shù)中所使用的烷基醇可以是甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，優(yōu)選為乙醇或異丙 醇；反應(yīng)溶液體系中，水和烷基醇的體積比優(yōu)選為1 0.5 1 2，更優(yōu)選為1 1。反應(yīng)溫度優(yōu)選為50 60°C。反應(yīng)時(shí)間可由本領(lǐng)域技術(shù)人員經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定，優(yōu)選為 24 48h，更優(yōu)選為24 36h。肉豆蔻酸鹽與二硝酸順式-合鉬(II)的摩爾用 量按化學(xué)反應(yīng)計(jì)量為2 1。硝酸順式-合鉬(II)可根據(jù)公知技術(shù)制備得到其水溶液，無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步提純，即可用于本專利技術(shù)，優(yōu)選的方案是以式(II)所示結(jié)構(gòu)的順式-合鉬(II)與硝酸 銀在水中反應(yīng)，過(guò)濾除去生成的鹵化銀，得到二硝酸順式- 合鉬(II)的水溶液，然后加入肉豆蔻酸鹽形成懸浮液，再加入烷基醇，進(jìn)行反應(yīng)，冷卻至室 溫，過(guò)濾，干燥，得到式⑴所示結(jié)構(gòu)的米鉬； 式(I)式(II)本專利技術(shù)所述米鉬的制備方法，其化學(xué)反應(yīng)式見(jiàn)式(III) 式(III)其中，X是鹵離子，為氯離子、溴離子或碘離子；CH3(CH2) 12C00M為肉豆蔻酸鹽，M是 一價(jià)陽(yáng)離子，為鈉離子、鉀離子或銨離子；ROH是能夠與水混溶的烷基醇，為甲醇、乙醇、丙 醇或異丙醇。為了獲得符合醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，可采用重結(jié)晶法得到高純度的米鉬，使用的重結(jié) 晶溶劑為常見(jiàn)的氯代烷烴或丙酮。采用本專利技術(shù)方法制備的米鉬，經(jīng)紅外光譜、核磁氫譜和質(zhì)譜數(shù)據(jù)證實(shí)，符合式(I) 所示的結(jié)構(gòu)。樣品的元素分析和熱重分析表明，所得米鉬含有一分子結(jié)晶水。本專利技術(shù)所使用的起始原料順式-合鉬(II)按早 期文獻(xiàn)方法獲得，所使用的水均為蒸餾水。具體實(shí)施例方式本專利技術(shù)由下述實(shí)施例得到進(jìn)一步的說(shuō)明，但這些說(shuō)明并不是限制本專利技術(shù)。實(shí)施例1.肉豆蔻酸鈉在不同溫度下于水中的溶解性實(shí)驗(yàn)將一定量的肉豆蔻酸鈉加入一定體積的水中，在不同溫度下觀察其溶解度，具體 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果見(jiàn)表1。隨著溫度的升高，肉豆蔻酸鈉在水中溶解度增大，且溫度> 50°c時(shí) 溶解性較好。表1.肉豆蔻酸鈉在不同溫度下于水中的溶解性 實(shí)驗(yàn)過(guò)程和現(xiàn)象白色混濁，大量固體 不溶，產(chǎn)生大量氣泡。 過(guò)濾，不溶固體干燥 后稱重0.93g。白色懸濁液，大部分 溶解，產(chǎn)生少量氣泡。 混濁液趁熱過(guò)濾可透 過(guò)濾紙。濾液室溫冷 卻后，固化成白色膏 狀物。半透明白色懸濁液， 大部分溶解，產(chǎn)生少 量氣泡。混濁液趁熱 過(guò)濾可透過(guò)濾紙。濾 液室溫冷卻后，固化 成白色膏狀物。結(jié)果溶解度1.4mg/ml溶解溶解實(shí)施例2.肉豆蔻酸鈉在相同溫度下于水和烷基醇混合溶劑中的溶解性實(shí)驗(yàn)在一定量的水和醇(體積比1 1)混合溶劑中，在相同溫度下，觀察其對(duì)肉豆蔻 酸鈉的溶解能力，具體實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果見(jiàn)表2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，30°C下肉豆蔻酸鈉在水和醇 混合溶劑中有一定的溶解性，且混合溶劑溶解度大小順序?yàn)樗?異丙醇(1 1) >水-乙 醇(1 1) >水-甲醇(1:1)。表2.肉豆蔻酸鈉在相同溫度下于水和烷基醇混合溶劑中的溶解性6 實(shí)驗(yàn)過(guò)程和現(xiàn)象水和乙醇混合溶劑 20ml，加入 0.50g 肉 豆蔻酸鈉，攪拌至固 體溶解溶液澄清后， 再加0.50g肉豆蔻酸 鈉，再攪拌至固體溶 解溶液澄清，繼續(xù)添 加肉豆蔻酸鈉直至固 體不再溶解為止。水和甲醇混合溶劑 20ml，加入 0.50g 肉 豆蔻酸鈉，攪拌部分 固體溶解；再加入混 合溶劑10ml，仍有少 量固體不溶；繼續(xù)加 Λ IOml混合溶劑，固 體完全溶解；向澄清 溶液中再加入0.10g 肉豆蔻酸鈉，攪拌， 固體幾乎不溶。水和異丙醇混合溶劑 20ml，加入 0.50g 肉 豆蔻酸鈉，攪拌至固 體溶解溶液澄清后， 再加0.50g肉豆蔻酸 鈉，再攪拌至固體溶 解溶液澄清，繼續(xù)添 加肉豆蔻酸鈉直至固 體不再溶解為止。結(jié)果30°C下，2.2g肉豆蔻 酸鈉溶于1 OmlH2C^P IOml乙醇中(澄清)。30°C下，0.25g肉豆蔻 酸鈉溶于IOmlH2C^P IOml甲醇中(澄清)。30°C下，5g肉豆蔻酸 鈉溶于IOmlH2O和 IOml異丙醇中(澄 清)。實(shí)施例3.肉豆蔻酸鈉在不同比例的水和乙醇混合溶劑中的溶解性實(shí)驗(yàn)在相同溫度下，不同比例的水和乙醇混合溶劑中，觀察其對(duì)肉豆蔻酸鈉的溶解能 力，具體實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果見(jiàn)表3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，相同溫度下無(wú)論增加或降低乙醇在混合溶 劑中的比例，均使肉豆蔻酸鈉的溶解度降低，肉豆蔻酸鈉在水和乙醇混合溶劑中溶解的最 適比例為1:1。表3.肉豆蔻酸鈉在不同比例的水和乙醇混合溶劑中的溶解性7 實(shí)施例4.順式-合鉬(II)的制備 (Pt本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種米鉑的制備方法，由二硝酸順式－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－環(huán)己二胺－二水］合鉑（Ⅱ）與肉豆蔻酸鹽在溶劑中反應(yīng)得到，其特征在于，所述溶劑由水和烷基醇組成，所述烷基醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，所述肉豆蔻酸鹽為肉豆蔻酸的鈉鹽、鉀鹽或銨鹽，反應(yīng)溫度為２０～８０℃，二硝酸順式－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－環(huán)己二胺－二水］合鉑（Ⅱ）與水的質(zhì)量比為１∶１０－１∶１００。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：發(fā)明人公布姓名，孫艷艷，諸海濱，徐剛，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：東南大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：84
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