【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體領(lǐng)域為一種微通道法制備達比加群酯中間體的方法。
技術(shù)介紹
1、達比加群酯，化學(xué)名稱為3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，由德國boehringer?ingelheim公司研發(fā)，2008年3月經(jīng)歐盟委員會批準在德國和英國上市，商品名pradaxa，臨床用于預(yù)防全髖或全膝置換術(shù)后患者的靜脈血栓栓塞。達比加群酯是一種新型的直接凝血酶抑制劑，為達比加群的前體藥物，具有可口服、強效、無需特殊用藥監(jiān)測及藥物相互作用少等優(yōu)點。
2、化合物i是制備達比加群酯藥物的重要中間體。現(xiàn)有技術(shù)中一般采用如下合成路線：
3、
4、上述反應(yīng)是以化合物vi和化合物ii為原料，經(jīng)過三步反應(yīng)得到目標中間體化合物i。該合成路線收率較低，成本較高，并且采用釜式反應(yīng)器，反應(yīng)需花費數(shù)小時，時間成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
5、比如：其中第三步反應(yīng)，cn104844571a公開了一種達比加群酯中間體環(huán)化物的制備方法，具體步驟為：(1)將((4-氰基)苯基)氨基乙酸(ii)、羰基二咪唑和第一種溶劑加入反應(yīng)瓶，升溫至t1進行第一次反應(yīng)，反應(yīng)時間為t1；(2)再加入3-((3-氨基-4-甲基苯甲酰)吡啶-2-氨基)丙酸乙酯升溫至t2繼續(xù)進行第二次反應(yīng)，反應(yīng)時間為t2；(3)再升溫至t3繼續(xù)進行第三次反應(yīng)，反應(yīng)時間為t3；(4)蒸去第一種溶劑得環(huán)化物粗品，加入第二種溶劑重結(jié)晶精制得達比
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的反應(yīng)時間長、收率低、反應(yīng)歷程繁瑣、成本高等影響達比加群酯中間體大規(guī)模生產(chǎn)的問題，本專利技術(shù)提供了一種微通道法制備達比加群酯中間體的方法。
2、為實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)提供如下技術(shù)方案：
3、一種微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其合成路線如下：
4、
5、包括以下步驟：
6、(1)在連續(xù)流微通道反應(yīng)器中制備化合物iii
7、制備物料a溶液：將化合物v與溶劑混合，攪拌均勻，備用；
8、制備物料b溶液：將化合物iv與溶劑混合，攪拌均勻，備用；
9、制備物料c溶液：將縮合劑與溶劑混合，攪拌均勻，備用；
10、將物料a溶液、物料b溶液和物料c溶液分別按照預(yù)設(shè)的流速泵入微通道反應(yīng)器中，微通道反應(yīng)器的換熱器溫度設(shè)定在10～50℃，微通道反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)時間設(shè)定在60～300s；從微通道反應(yīng)器出口處獲得含有化合物iii的產(chǎn)物；然后經(jīng)后處理得到化合物iii；
11、(2)在連續(xù)流微通道反應(yīng)器中制備化合物i
12、制備物料d溶液：將化合物iii與溶劑混合，攪拌均勻，備用；
13、制備物料e溶液：將化合物ii與溶劑混合，攪拌均勻，備用；
14、制備物料f溶液：將堿與溶劑混合，攪拌均勻，備用；
15、將物料d溶液、物料e溶液和物料f溶液分別按照預(yù)設(shè)的流速泵入微通道反應(yīng)器中，微通道反應(yīng)器的換熱器溫度設(shè)定在10～50℃，微通道反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)時間設(shè)定在80～240s；從微通道反應(yīng)器出口處獲得含有化合物i的產(chǎn)物；然后經(jīng)后處理得到化合物i。
16、進一步的，所述步驟(1)中，縮合劑為1,1'-羰基二咪唑、n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺或n,n'-羰基二(1,2,4-三氮唑)中的任一種。
17、進一步的，所述步驟(1)中，溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸異丙酯中的一種或多種。
18、進一步的，所述步驟(1)中，化合物v、化合物iv和縮合劑的摩爾比為1：(1～1.5)：(1～1.5)。
19、進一步的，所述步驟(1)中，反應(yīng)溫度為20～40℃，可以但不局限于20℃、25℃、30℃、35℃、40℃。
20、進一步的，所述步驟(1)中，反應(yīng)時間為80～260s，可以但不局限于80s、100s、120s、140s、160s、180s、200s、220s、240s、260s。
21、進一步的，所述步驟(2)中，化合物ii、化合物iii和堿的摩爾比為1：(1～1.5)：(1～2)。
22、進一步的，所述步驟(2)中，堿為三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的任一種。
23、進一步的，所述步驟(2)中，溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的一種或多種。
24、進一步的，所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為20～40℃，可以但不局限于20℃、25℃、30℃、35℃、40℃。
25、進一步的，所述步驟(2)中，反應(yīng)時間為100～220s，可以但不局限于100s、120s、140s、160s、180s、200s、220s。
26、進一步的，所述物料a溶液、物料b溶液和物料c溶液的預(yù)設(shè)流速為5～8ml/min；所述物料d溶液、物料e溶液和物料f溶液的預(yù)設(shè)流速為5～10ml/min。
27、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的有益效果是：
28、本專利技術(shù)方法將連續(xù)流微通道反應(yīng)器應(yīng)用在達比加群酯中間體的制備中，從而大大縮短了反應(yīng)時間，能夠?qū)⒎磻?yīng)時間控制在幾百秒以內(nèi)，同時通過該連續(xù)流反應(yīng)工藝獲得的目標產(chǎn)物具有高收率、高純度的特點，經(jīng)過檢測，目標產(chǎn)物的純度能夠達到99％以上，收率能夠達到90％以上。本專利技術(shù)制備方法的副產(chǎn)物少、可連續(xù)化生產(chǎn)、自動化程度高，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
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1.一種微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：其合成路線如下：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，縮合劑為1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺或N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)中的任一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸異丙酯中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，化合物V、化合物IV和縮合劑的摩爾比為1：(1～1.5)：(1～1.5)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，反應(yīng)溫度為20～40℃；反應(yīng)時間為80～260s。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(2)中，化合物II、化合物III和堿的摩爾比為1：(1～1.5)：(1～2)。>
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(2)中，堿為三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的任一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(2)中，溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為20～40℃；反應(yīng)時間為100～220s。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液的預(yù)設(shè)流速為5～8mL/min；所述物料D溶液、物料E溶液和物料F溶液的預(yù)設(shè)流速為5～10mL/min。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：其合成路線如下：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，縮合劑為1,1'-羰基二咪唑、n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺或n,n'-羰基二(1,2,4-三氮唑)中的任一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸異丙酯中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，化合物v、化合物iv和縮合劑的摩爾比為1：(1～1.5)：(1～1.5)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微通道法制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，反應(yīng)溫度為20～40℃；反應(yīng)時間為80～260s。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：尹強，張維冰，萬新強，張磊，朱萍，仲召亮，黃忠，
申請(專利權(quán))人：江蘇阿爾法集團盛基藥業(yè)宿遷有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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