一種鐵催化劑及瑞美吉泮中間體的制備方法技術

本發明專利技術為一種用于制備瑞美吉泮中間體的方法，包括一種催化劑及的制備方法，用于手性不對稱還原制備瑞美吉泮中間體，避免使用克服傳統貴重金屬催化劑，降低了制備成本，可以用于工業化生產；其中在不對稱還原氨化制備瑞美吉泮另一中間體，使用了Fe

【技術實現步驟摘要】
一種鐵催化劑及瑞美吉泮中間體的制備方法


[0001]本專利技術涉及一種鐵催化劑及瑞美吉泮中間體的制備方法，包括一步不對稱還原法和不對稱還原氨化法。

技術介紹

[0002]瑞美吉泮Rimegepant是由BiohavenPharmaceutica開發的一款口服的CGRP受體拮抗劑，有望通過這一近期熱門的通路來治療偏頭痛。研究表明在治療的8個小時內，患者的頭痛癥狀有所改善。III臨床試驗的頂線結果表明單次口服劑量的rimegepan有為偏頭痛的快速有效療法。無需重復服藥，它就能解決頭疼和其他擾人的癥狀。
[0003]偏頭痛是醫療實踐中最常見的神經系統疾病之一，影響了近16％的美國人口。美國偏頭痛患者每年的直接醫療保健費用估計為每人22,364美元，總間接費用估計超過190億美元。這種全面的社會經濟影響值得進一步努力，以拓寬對偏頭痛病理生理學的理解并支持新療法的開發。與2019年10月上市的禮來的5HT1F受體激動劑Lasmiditan(Reyvow)和2019年12月批準上市同靶點的艾伯維Ubrelvy(Ubrogepant)相比，接近50％的醫生更傾向于推薦使用Biohaven的Nurtec(瑞美吉泮Rimegepant)。
[0004]在瑞美吉泮的原料的合成工藝中，中間體式3化合物和式8化合物是關鍵中間體，該藥物分子中的兩個手性中心的構型主要在這兩步形成，在原研廠家公布專利中(WO2009126530)，式3化合物的合成方法主要有兩種，一種為還原酶催化法，即用到還原酶的方法將式1化合物在酶的條件下不對稱還原為式2化合物后上保護得到式3化合物，或者使用金屬鐒最為催化劑采用不對稱氫化的方法進行制備。
[0005]其中采用酶法是目前較為流行的進行不對稱還原的方式之一，但也存在問題，酶的獲取較為困難，酶的活性、催化能力保存困難，大部分酶催化反應酶的應用都是一次性的，重復利用較為困難，造成成本較高；采用銠做為催化劑進行不對稱氫化，催化劑制備難度大，需要的氫化、安全性低，處理繁瑣，且銠屬于貴重金屬，價格昂貴，不應該大規模制備，進行工業化生產。

技術實現思路

[0006]為克服以上路線存在的不足之處，本專利技術開發了鐵催化劑，對上述兩個關鍵中間體進行不對稱合成，在式3化合物的制備中，采用新開發的鐵催化劑(制備過程如圖四)，可以很好的催化該反應，測定的式3化合物的光學純度(ee值)，其次采用Fe
2+
/EDTA作為還原氨化的試劑，且鐵催化劑的制備成本較低，可以更好的進行工業化生產。
[0007]本專利技術的技術方案是一種瑞美吉泮中間體及一種鐵催化劑的制備方法，具體步驟如下：
[0008]鐵催化劑式13化合物的制備包括以下步驟：
[0009](1)L
?
纈氨醇在甲酸條件下加熱至90
?
100℃，制備出式10化合物；
[0010](2)式10化合物在正丁基的條件下，與二氯磷酸苯酯進行反應制備出式12化合物；
[0011](3)式12化合物在四水合氯化亞鐵的條件條件下，制備出鐵催化劑式13化合物；
[0012]采用鐵催化劑制備式3化合物及式8化合物的制備工藝，包括以下步驟：
[0013](1)式1化合物，在鐵催化劑式13化合物和叔丁醇鉀的條件下，不對稱還原為化合；
[0014](2)式2化合物后在堿性條件下，與三異丙基氯硅烷反應，將羥基保護起來制備出式3化合物；
[0015](3)式3化合物在醋酸鈀條件下與式4化合物反應制備出式5化合物；
[0016](4)式5化合物在Fe
2+
/EDTA、右旋樟腦磺酸、氨水和氫氣的作用進行不對稱的還原氨化作用，制備出式7化合物的磺酸鹽；
[0017](5)式7化合物在氨水條件下進行解離制備出式8化合物。
[0018]在一優選例中，本專利技術提供了一種鐵催化劑，其特征在于，所述鐵催化劑包含式13化合物，所述式13化合物為:
[0019][0020]在一優選例中，本專利技術另外提供了一種式13化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：
[0021]1a)使L
?
纈氨醇在甲酸條件下加熱至90
?
100℃，制備式10化合物，所述式10化合物為:
[0022][0022][0024]1b)使式10化合物在正丁基的條件下，與二氯磷酸苯酯進行反應制備式12化合物，所述式12化合物為:
[0025][0026]1c)使式12化合物在四水合氯化亞鐵的條件下，制備式13化合物。
[0027]在另一優選例中，步驟1a)中，L
?
纈氨醇和醋酸投料比例質量比為1:2
?
1:8，加熱溫度為加熱至70
?
100℃。
[0028]在另一優選例中，步驟1b)中，所述的堿包括正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、甲基鋰或二異丙基氨基鋰；反應溫度為
?
60℃
??
80℃；苯膦酰二氯與式10化合物的當量比為1:1.1
?
1.2。
[0029]在另一優選例中，步驟1c)中，所述的與式12化合物反應的亞鐵化合物包括四水合氯化亞鐵、七水合硫酸亞鐵、硝酸亞鐵、磷酸亞鐵，苯膦酰二氯與式10化合物的當量比為1:1.1
?
1.2。
[0030]在一優選例中，本發明另外提供了一種式3化合物和式8化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：
[0031]2a)使式1化合物在式13化合物和叔丁醇鉀的條件下，不對稱還原為式2，所述式1化合物為:
[0032][0032][0034]所述式2化合物為:
[0035][0036]2b)使式2后在堿性條件下，與三異丙基氯硅烷反應，制備式3化合物，所述式3化合物為:
[0037][0038]2c)使式3化合物在醋酸鈀條件下與式4化合物反應制備出式5化合物，所述式4化合物為:
[0039][0040]所述式5化合物為:
[0041][0042]2d)使式5化合物在Fe
2+
/EDTA、右旋樟腦磺酸、堿和氫氣條件下作用，制備式7化合物的磺酸鹽，所述式7化合物為:
[0043][0043][0045]2e)使式7化合物在堿下進行解離制備出式8化合物，所述式8化合物為:
[0046][0047]在另一優選例中，步驟2a)和2b)中，式13化合物與化合物1的摩爾百分濃度量比為1％mol
?
5％mol；叔丁醇鉀與化合物1的摩爾量比為：1:0.1
?
1:1；手性還原后上三異丙基硅基保護基的試劑包括三異丙基氯硅烷、三異丙基硅基三氟甲磺酸酯。
[0048]在另一優選例中，步驟2c)中，用于手性成鹽的試劑包括右旋樟腦磺酸、L
?
酒石酸、D
?
蘋果酸或L
?
扁桃酸。
[0049]本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種鐵催化劑，其特征在于，所述鐵催化劑包含式13化合物，所述式13化合物為:2.一種式13化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：1a)使L
?
纈氨醇在甲酸條件下加熱至90
?
100℃，制備式10化合物，所述式10化合物為:1b)使式10化合物在正丁基的條件下，與二氯磷酸苯酯進行反應制備式12化合物，所述式12化合物為:1c)使式12化合物在四水合氯化亞鐵的條件下，制備式13化合物。3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟1a)中，L
?
纈氨醇和甲酸投料比例(質量與體積比)比為1:2
?
1:8，加熱溫度為加熱至70
?
100℃。4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟1b)中，所述的堿包括正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、甲基鋰或二異丙基氨基鋰；反應溫度為
?
60℃
??
80℃；苯膦酰二氯與式10化合物的當量比為1:1.1
?
1.2。5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟1c)中，所述的與式12化合物反應的亞鐵化合物包括四水合氯化亞鐵、七水合硫酸亞鐵、硝酸亞鐵、磷酸亞鐵，苯膦酰二氯與式10化合物的當量比為1:1.1
?
1.2。6.一種式3化合物和式8化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：2a)使式1化合物在式13化合物和叔丁醇鉀的條件下，不對稱還原為式2，所述式1化合物為:
所述式2化合物為:2b)使...

【專利技術屬性】
技術研發人員：何凌云，陳彬輝，余洋，
申請(專利權)人：南京艾德凱騰生物醫藥有限責任公司，
類型：發明
國別省市：