本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種洛伐他汀煙酸緩釋片及其制備方法，屬藥品制劑領(lǐng)域。該洛伐他汀緩釋片，其特征在于：每１０００片由以下處方的原料和輔料制成：洛伐他汀５～６０ｇ，煙酸１５～１５００ｇ，骨架材料７０～６００ｇ，粘合劑１０～４０ｇ，潤滑劑３～４８ｇ，抗氧劑０．００８～０．０５０ｇ，包衣劑１５～５０ｇ。本發(fā)明專利技術(shù)的洛伐他汀煙酸緩釋片制作工藝嚴(yán)謹(jǐn)、累積釋放效果好，且同時(shí)具有以下特點(diǎn)：１．療效持久；２．對(duì)于飲食不規(guī)律患者（如：上夜班的工作者、旅行者及飛行員）、需多餐的糖尿病人，提供更有益的治療效果；３．副作用小；４．服藥方便。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種煙酸緩釋片及其制備方法，屬藥品制劑領(lǐng)域。二
技術(shù)介紹
洛伐他汀煙酸緩釋片是洛伐他汀與煙酸的復(fù)方緩釋制劑，含有洛伐他汀(速效部分)和煙 酸(緩釋部分)，是一種循環(huán)系統(tǒng)藥物/調(diào)節(jié)血脂藥，是第一個(gè)上市的治療原發(fā)性高膽固醇血 癥和混合性高血脂癥的復(fù)方片劑，也是一個(gè)能促使所有血脂基本成分(總膽固醇、甘油三脂、 低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等)朝正常方向發(fā)展的制劑。它由Kos制藥公司(Kos Pharmaceuticals, Inc.)開發(fā)，并于2001年12月在美國上市，商品名為"ADVIC0R"，既能 有效地降低LDL-C、 TC、 TG水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平，主要適用于原發(fā)性 高膽固醇血癥和混合性高血脂癥的病人。國外上市的洛伐他汀煙酸緩釋片為片劑，有4種規(guī) 格ADVIC0R 500 mg/20 mg、 ADVICOR 750 mg/20 mg、 ADVICOR 1000 mg/20 mg和ADVICOR 1000 mg/40 mg (即煙酸500mg /洛伐他汀20mg;煙酸750mg /洛伐他汀20mg;煙酸lg /洛伐他汀 20mg;煙酸lg/洛伐他汀40mg); 口服用藥，每日一次，每次一片，睡前服用。國外臨床試驗(yàn)研究表明，洛伐他汀煙酸緩釋片口服后，直接釋放的洛伐他汀由胃腸道迅 速吸收，而緩釋的煙酸則緩慢釋放而被吸收。在服用2片規(guī)格為ADVICOR 1000 mg/20 mg的 片劑后，煙酸血藥濃度約5小時(shí)達(dá)峰，平均值為18mcg/mL。根據(jù)尿檢測數(shù)據(jù)，72%的煙酸劑 量被吸收；洛伐他汀峰值濃度平均為11ng/mL，出現(xiàn)于服藥后2小時(shí)。與食物同時(shí)服用，可 以增加煙酸的吸收程度；而對(duì)于洛伐他汀，Cmax升高但AUC降低。煙酸和洛伐他汀口服后的 半衰期分別是20 48分鐘(取決于給藥量)和4.5小時(shí)。它們主要分布于肝臟、腎臟和脂肪 組織中，從尿和膽汁中排泄。煙酸制成緩釋制劑后，降低了該藥的峰谷波動(dòng)，減少了煙酸不 良反應(yīng)的發(fā)生率，在安全性和使用方便性方面均優(yōu)于現(xiàn)有降脂藥。煙酸和洛伐他汀復(fù)方用藥 不同于任何其他單一的降血脂藥，可以總體改善血脂狀況。洛伐他汀對(duì)降低LDL具有顯著效 果，但對(duì)增加HDL作用較弱。煙酸的作用正相反，有很強(qiáng)的增加HDL作用，但降低LDL作用 較弱；緩釋型煙酸能有效增加HDL水平、降低甘油三酯與脂蛋白a的水平。兩者都能降低血 清甘油三酯水平。美國一項(xiàng)聯(lián)合使用緩釋劑煙酸和洛伐他汀的ni期臨床研究顯示，兩種藥物的作用相加， 而且治療一年以后，聯(lián)合用藥可使HDL升高4P/。，而使LDL降低47。/。，甘油三酯降低41%,降 脂效果優(yōu)于兩種組成藥物的任何一種，而且耐受性良好，常見的不良反應(yīng)為面部潮紅、瘙癢、 胃腸道不適、頭疼和肝功異常等，未出現(xiàn)藥物引起的肌病。在美國一項(xiàng)使用規(guī)格ADVICOR 1000呢/40 mg片劑為起始劑量進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示， 洛伐他汀煙酸緩釋片能夠有效地降低LDL和升高HDL，而且可以顯著地改善血脂質(zhì)水平，主 要是能夠有效地降低TC、脂蛋白a和載脂蛋白B、升高載脂蛋白A-l和HDL片斷(HDL2 and HDL3)。洛伐他汀煙酸緩釋片的耐受性和安全性較好，無明顯的肝腎毒性，較多見的不良反應(yīng) 為頭昏、面部潮紅等，未見藥物引起的肌痛和肌無力等病變。目前國內(nèi)尚未進(jìn)口該藥品，中華人民共和國知識(shí)產(chǎn)權(quán)局未檢索到洛伐他汀煙酸緩釋片生 產(chǎn)技術(shù)及工藝的專利。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)為了填補(bǔ)國內(nèi)現(xiàn)有技術(shù)的空白，提供了一種洛伐他汀煙酸煙酸緩釋片，按相關(guān)標(biāo) 準(zhǔn)檢測洛伐他汀在1小時(shí)的溶出度為80%以上；煙酸煙酸在1、 3、 8與16小時(shí)的累積釋放量 應(yīng)分別為5 15%， 15 35%， 40 60%和75%以上本專利技術(shù)公開了洛伐他汀煙酸緩釋片的制備方法。本專利技術(shù)是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種洛伐他汀煙酸緩釋片，其特征在于每000片由以下處方的原料和輔料制成洛伐他汀 5 60g煙酸 15 1500g骨架材料 70 600g粘合劑 10 40g潤滑劑 3 48g抗氧劑 0. 008 0. 050g包衣劑 15 50g所述的骨架材料選自果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、 甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素鈉葡聚糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露 聚糖。所述的粘合劑選自淀粉漿、纖維素衍生物、聚維酮K30、乙烯基吡咯垸酮、交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮、海藻酸鈉、聚乙二醇、硅酸鋁鎂。所述的抗氧劑選自2， 6 — 二叔頂基對(duì)甲酚、丁基羥基茴香醚、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素c、抗壞血蒜棕、櫚酸酯。所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、月桂醇硫酸鈉、月杜醇硫酸。 本專利技術(shù)的洛伐他汀煙酸緩釋片，其特征在于每IOOO片由以下處方的原料和輔料制成-緩釋片芯煙酸 500g 羥丙基纖維素 90g羥丙甲纖維素(MethocelCR) 75g 聚維酮K30 21 g硬脂酸鎂 7g 滑石粉 7g95%乙醇 適暈速釋層洛伐他汀 20g 羥丙甲纖維素(MethocelLV) 8g 聚乙二醇6000 2g丁羥1H)醚 0.024g純水 273ml95%乙醇 30ml保護(hù)層Opadry II 20g 純水 適量5本專利技術(shù)的洛伐他汀煙酸緩釋片的制備方法，按如下步驟進(jìn)行(1) 稱量、混合和過篩按所述配比稱取原料藥、骨架材料、填充劑，分別過篩；(2) 緩釋片芯制備制粒、千燥、整粒、壓片稱取片芯處方量的煙酸、緩釋層處方量 骨架材料、聚維酮K30，噴入95%乙醇制成適宜的軟材，制粒，干燥，干燥后整粒，加入硬脂 酸鎂、滑石粉，混合均勻，壓片；(3) 速釋層包衣液處方量的洛伐他汀、抗氧劑、速釋層潤滑劑加入95%乙醇及純水 混合均勻；(4) 保護(hù)層包衣液取處方量歐巴代，適量純水?dāng)噭蛑瞥砂乱海?5) 包衣緩釋片芯先包速釋層，再包保護(hù)層。(6) 鋁塑包裝、外包裝、入庫。本專利技術(shù)的洛伐他汀煙酸緩釋片制作工藝嚴(yán)謹(jǐn)、累積釋放效果好，且同時(shí)具有以下特點(diǎn)1、 療效持久。由于人體內(nèi)TC合成，呈晝夜節(jié)律性，在午夜至清晨之間合成最旺盛，服 用洛伐他汀煙酸緩釋片可以確保在此時(shí)間段有足夠的血藥濃度，從而延長療效；2、 對(duì)于飲食不規(guī)律患者(如上夜班的工作者、旅行者及飛行員)、需多餐的糖尿病人， 提供更有益的治療效果； '3、 副作用小。聯(lián)合使用煙酸和洛伐他汀對(duì)原發(fā)高膽固醇血癥和混合性高血脂癥具有協(xié)同 治療作用，且通過緩釋技術(shù)，使藥物緩慢釋放，避免了峰谷現(xiàn)象，降低了毒副作用；4、 服藥方便。血脂調(diào)節(jié)需要長期服藥，緩釋片日服一次，每次一粒，大大提高了患者的 用藥順從性。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:每1000片油以下處方的原料和輔料制成 緩釋片芯煙酸羥丙基纖維素羥丙甲纖維素(MethocelCR) 聚維酮K30硬脂酸鎂 滑石粉 95%乙醇速釋層洛伐他汀羥丙甲纖維素(MethocelLV)聚乙二醇6000丁羥回醚純水95%乙醇 保護(hù)層Opadry II純水 制備方法如下(1)稱量、混合和過篩按所述配比稱取原料藥、骨架材料、填充劑，分別過篩；6500g 卯g 75g 21g7g7g 適量 20g8g2g 0.024g 273ml30ml20g適量(2) 緩釋片芯制備制粒、干燥、整粒、壓片稱取片芯處方量的煙酸、緩釋層處方量本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種洛伐他汀煙酸緩釋片，其特征在于：每１０００片由一下處方的原料和輔料制成： 洛伐他汀 ５～６０ｇ 煙酸 １５～１５００ｇ 骨架材料 ７０～６００ｇ 粘合劑 １０～４０ｇ 潤滑劑 ３～４８ｇ 抗氧劑 ０．００８～０．０５０ｇ 包衣劑 １５～５０ｇ。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐安龍，周福民，彭文烈，梁東，幸而，盧煉鋼，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：廣東中大南海海洋生物技術(shù)工程中心有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：81[中國|廣州]
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