一種利可君的晶型A及其制備方法、用途技術

本發明專利技術涉及化合物晶型領域，具體涉及一種利可君晶型A及其制備方法、用途。本發明專利技術的技術方案以水和N,N

【技術實現步驟摘要】
一種利可君的晶型A及其制備方法、用途


[0001]本專利技術屬于藥物化學晶體制備
，具體涉及一種利可君的晶型A，還涉及所述晶型A的制備方法以及用途。

技術介紹

[0002]利可君是一種典型的噻唑羧酸類升白藥物，其化學名為2
?
(α
?
苯基
?
α
?
乙氧羰基
?
甲基)噻唑烷
?4?
羧酸，對白細胞有促進增生作用，被廣泛應用于放射療法和化學療法治療惡性腫瘤過程中引起的白細胞減少癥的治療。利可君為半胱氨酸衍生物，服用后迅速被吸收，從而增強機體造血系統的功能，目前多用于預防和治療各種原因引起的白細胞減少、再生障礙性貧血及血小板減少癥等。
[0003]一般制備4
?
羧酸噻唑烷及其衍生物的方法是用L
?
半胱氨酸鹽酸鹽和相應的醛在適當的條件下縮合而成，具體到利可君則是由苯乙酸乙酯在醇鈉的存在下與甲酸乙酯反應，生成α
?
甲酰基苯乙酸乙酯，然后再與L
?
半胱氨酸鹽酸鹽進行環合而成，產品在室溫條件下析出，經過濾、洗滌、重結晶即得，產品為白色晶狀粉末，難溶于水和乙醇。
[0004]申請號為CN200410054101.3的專利申請中公開了由苯乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、金屬鈉經過縮合、酸化、環合制備得到利可君原料，其中詳細記載了在環合步驟中控制pH在7左右、反應物在水和乙醇存在下加熱回流后冷卻結晶、甩濾，結晶用蒸餾水、乙醇先后洗滌，再用少量乙醚洗滌的晶體制備及純化方法。
[0005]申請號為CN200610037819.0的專利申請中公開的合成工藝是將苯乙酸乙酯、甲酸乙酯在縮合劑的作用下，經縮合、酸化而得甲酰基苯乙酸乙酯，甲酰基苯乙酸乙酯和半胱氨酸通過環合而成利可君原藥，其原料藥晶體的制備及純化方法與前述方法基本相同，用于洗滌結晶的溶劑不同，為乙醚、乙醇和水。
[0006]申請號為CN201110357853.7的專利申請中公開了使苯乙酸乙酯、甲酸乙酯在特定溶劑和縮合劑存在下進行縮合反應，反應液經萃取純化后酸化，然后低溫析晶獲得高純度的固體中間體α
?
甲酰基苯乙酸乙酯，再與L
?
半胱氨酸鹽酸鹽在水和丙酮存在下進行反應，反應完成后冷卻、抽濾、用水和丙酮反復洗滌，真空干燥得到產品。
[0007]另外還有傅霖等報道了分別用水、乙醇洗滌產物的方法。王艷霞等報道了在水和乙醇存在下反應得產物經過濾，濾餅分別用水、石油醚洗滌后干燥制得白色結晶狀利可君的方法，產物熔點158.1
?
158.7℃。陸強、王艷艷報道了將含有水和乙醇的反應液加熱回流后冷卻至15
?
18℃，加入水攪拌6小時待充分析出產物后過濾、用乙醇、水(pH為3.0)、乙醇洗滌的方法。趙玲、楊博報道了以水和乙醇為溶劑制得反應產物，將反應產物冷卻結晶，結晶用乙醚、乙醇和水洗滌后過濾，干燥得到產物的方法。
[0008]盡管利可君對于各種原因引起的白細胞減少癥、血小板減少癥、再生障礙性貧血等血液系統疾病的預防和治療有著諸多的優點，但在實際應用中仍面臨著一些問題：
[0009]1)利可君現有的晶型有一種特殊的氣味，對病人用藥的依從性有一定的影響；
[0010]2)利可君常用的晶型堆密度較小，對藥物的釋放有一定的影響；
[0011]3)利可君中含有甲酯雜質，會對藥效產生影響，超過0.1％則不符合用藥要求。
[0012]以上缺陷限制了其進一步臨床推廣和使用。因此，如何能夠簡單有效的改善其以上性質，對于利可君進一步發展及應用是極為關鍵的因素。而目前常用的改善其性質的方法，通常需要改變其結構、或添加助劑等方式，不僅成本較高，而且效果不確定。因此，在針對利可君的藥物研發過程中亟需解決以上問題。

技術實現思路

[0013]本專利技術的目的在于克服現有技術中因戊唑醇中含有甲酯雜質及有特殊氣味、水溶性不佳的問題，本專利技術的技術方案以水和N,N
?
二甲基甲酰胺為溶劑制備得到晶型A，具有水溶解度值高、水溶解速率高的優點，適合應用于藥物制劑生產過程中。化學結構相同的藥物因結晶條件不同而得到不同晶體，不同的晶體通常具有不同的理化性質，給制劑開發提供更多的選擇性。
[0014]本專利技術為了實現上述技術目的，提供如下技術方案：一種利可君的晶型A，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角中的至少三處具有衍射峰：6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
°±
0.2，19.516
°±
0.2，21.446
°±
0.2，22.331
°±
0.2，23.688
°±
0.2，29.390
°±
0.2。
[0015]進一步地，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角中的至少四處具有衍射峰：6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
°±
0.2，19.516
°±
0.2，21.446
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0.2，22.331
°±
0.2，23.688
°±
0.2，29.390
°±
0.2。
[0016]進一步地，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角中的至少五處具有衍射峰：4.839
°±
0.2，6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
°±
0.2，18.625
°±
0.2，19.516
°±
0.2，21.446
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0.2，22.331
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0.2，23.688
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0.2，25.020
°±
0.2，26.341
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0.2，27.079
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0.2，28.088
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0.2，29.390
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0.2，31.200
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0.2，37.996
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0.2。
[0017]進一步地，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角的至少七處具有衍射峰：4.839
°±
0.2，6.215
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0.2，9.738
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0.2，13.130
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0.2，18.072
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0.2，18.625
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0.2，19.516
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0.2，21.446
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種利可君的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角中的至少三處具有衍射峰：6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
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0.2，19.516
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0.2，21.446
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0.2，22.331
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0.2，23.688
°±
0.2，29.390
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0.2。2.根據權利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角中的至少四處具有衍射峰：6.215
°±
0.2，9.738
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0.2，13.130
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0.2，18.072
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0.2，19.516
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0.2，21.446
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0.2，22.331
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0.2，23.688
°±
0.2，29.390
°±
0.2。3.根據權利要求2所述的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角中的至少五處具有衍射峰：4.839
°±
0.2，6.215
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0.2，9.738
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0.2，13.130
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0.2，18.072
°±
0.2，18.625
°±
0.2，19.516
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0.2，21.446
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0.2，22.331
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0.2，23.688
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0.2，29.390
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【專利技術屬性】
技術研發人員：吳修艮，李召廣，李海島，魏福榮，聶麗云，高瑞銀，
申請(專利權)人：江蘇吉貝爾藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：