一種立他司特中間體的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種立他司特中間體化合物1的制備方法，采用特定的銅配體化合物，反應有機溶劑和氫氧化鈉，得到化合物4，化合物4在特定有機溶劑下，酸化，加入螯合劑后堿化，得到化合物5，酸化后回收催化劑化合物6，化合物5與Boc酸酐反應得到目標化合物1。本方法反應立體選擇性高，異構體及二取代雜質含量低，無需純化，可直接用于后續立他司特的合成反應。可直接用于后續立他司特的合成反應。

【技術實現步驟摘要】
一種立他司特中間體的制備方法


[0001]本專利技術涉及藥物化學領域，具體涉及一種立他司特中間體的制備方法。

技術介紹

[0002]干眼癥(DED)也稱為干燥性角膜結膜炎，是一種多因素引起的淚液和眼表疾病，可導致眼部不適、視覺障礙和淚膜不穩定等癥狀，并伴有淚膜滲透性增加和眼表炎癥。DED在女性和老年人群中發病率較高，可對患者生活質量造成較大影響，嚴重是甚至可致盲。引起DED的病因較復雜，發病機制尚不明確，其中炎癥是導致DED的最關緊因素，而細胞凋亡、性激素水平變化等也是重要因素之一。目前DED的常規治療方案以人工淚液潤濕為主，此外還有抑制炎癥和性激素療法等方案，包括用于緩解DED癥狀的藥物有卡波姆滴眼液、羧甲基纖維素鈉滴眼液、人工淚液制劑、環孢素A和雄激素制劑等。之前僅0.05％環孢素A眼用乳劑被美國FDA批準為DED臨床治療的處方藥，但該藥使用后有引起灼燒感的副作用，許多患者已停止使用。
[0003]立他司特(lifitegrast)是美國SARcode Bioscience公司設計開發的一種用于治療干眼病的新分子實體，2013年愛爾蘭制藥巨頭生銳公司(Shire)以1.6億美元收購SARcode Bioscience公司，并獲得該公司旗下立他司特的開發及上市銷售權。由生銳公司研制的立他司特滴眼劑于2016年7月11日獲得美國FDA批準用于干眼病癥狀和體征的治療，其商品名為Xiidra，這是FDA批準的首個治療干眼病的淋巴細胞功能相關抗原(LFA
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1)的拮抗劑類新藥，同時也是美國市場中唯一一種處方滴眼液。
[0004]立他司特的結構式如下：
[0005][0006]其中L
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Boc
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間甲磺酰基丙氨酸(化合物1)是合成立他司特的關鍵中間體，已經公開報道的制備方法有以下幾種。
[0007]專利WO2014/18748A1和WO2009/102876A1中報道的制備方法是以L
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間溴苯基丙氨酸為起始原料，經Boc保護、甲基亞磺酸鈉取代得到L
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Boc
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間甲磺酰基丙氨酸。該方法雖然簡短，但是引入甲磺酰基時使用了大量銅鹽，造成污染，而且起始原料L
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間溴苯基丙氨酸昂貴，不易制得。L
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間溴苯基丙氨酸是通過間溴苯甲醛經多步反應才能得到，其中有一步是貴
金屬參與的不對稱氫化，需要特殊的氫化設備，不適用于工業化生產。
[0008][0009]中國專利ZL201410826534.X于2015.05.06公開了一種制備OMLT01、OMLT02以及OMLT03的合成方法，該方法使用S
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甘氨酸席夫堿Ni(II)復合物[Ni
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(S)
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BPB
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Gly]作為起始物料合成目標手性氨基酸，但該方法仍存在異構體雜質以及二取代雜質的影響。
[0010][0011][0012]Smith,Daniel J等于2011年發表了《Enhanced Stereose lectivity of aCu(II)Complex Chiral Auxiliary in the Synthesis of Fmoc
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L
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γ
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carboxyglutamic Acid》(The Journal of Organic Chemistry,76(6),1513
–
1520)，該文獻報導了一系列銅(Cu)或鎳(Ni)配合物手性助劑選擇性合成Fmoc
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L
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γ
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羧谷氨酸，但該反應針對的是烯鍵上的加成，收率與手性選擇性難以做到同時提高。
[0013]立他司特作為治療干眼癥的滴眼劑，其對于雜質的要求遠高于一般制劑，目前對于立他司特中間體的合成工藝，存在路線長，反應復雜，收率低，催化劑回收率低等缺點，因此，開發一種操作簡單且經濟環保，收率純度高的立他司特中間體制備工藝是本領域善待解決的技術問題。本方案通過在工藝過程中加入特定的銅配體化合物，通過特定的反應步驟，即可得到高純度高手性的立他司特中間體，可直接用于立他司特的合成，無需純化，且催化劑回收率高，經濟環保。

技術實現思路

[0014]本專利技術的目的是提供一種新的立他司特中間體化合物1的手型中心構建方法，該方法操作簡單，收率純度高，催化劑回收率高，經濟環保，所得的立他司特中間體無需純化即可后續使用。
[0015]具體的，本專利技術所述的立他司特中間體化合物1的制備方法，采用特定的銅配體化合物，反應有機溶劑和氫氧化鈉，得到化合物4，化合物4在特定有機溶劑下，酸化，加入螯合劑后堿化，得到化合物5，酸化后回收催化劑化合物6，化合物5與Boc酸酐反應得到目標化合物1。
[0016]本專利技術的上述有益效果通過以下技術方案實現。
[0017]一種立他司特中間體化合物1的制備方法，包含以下三個步驟：
[0018]A.將化合物2加入有機溶劑中，與氫氧化鈉溶液混合，降溫，滴加化合物3的溶液進行反應，反應完畢后加入冰水，保溫，過濾干燥得到化合物4；
[0019][0020]B.化合物4溶解于有機溶劑一，加入鹽酸，升溫反應，反應結束后加入螯合劑，減壓濃縮，加入水和有機溶劑二，再加入氫氧化鈉溶液，分液水洗，得到化合物5水液，合并上述有機相，室溫下滴加鹽酸，滴加完畢后室溫攪拌，過濾、干燥得化合物6；
[0021][0022]C.化合物5水液與Boc酸酐反應，反應結束后加入鹽酸，攪拌過濾，干燥得到化合物1；
[0023][0024]本專利技術中，步驟A中銅配體化合物是實現技術效果的重要關鍵之一。專利技術人發現，當銅配體化合物中吡咯基N原子上的取代基為鄰甲硫芐基時，化合物4的收率較低，而當銅配體化合物中吡咯基N原子上的取代基為芐基時，反應生成化合物4的同時，同時產生少量的二聚體雜質。以上情況的發生，在于吡咯基N原子上的取代基為鄰甲硫芐基時，反應空間位阻較大，不利于化合物3發生取代反應，而當吡咯基N原子上的取代基為芐基時，反應空間位阻較小，容易發生二取代或多取代反應。因此，只有采用本專利技術特定的銅配體化合物，才能與化合物3充分反應，同時避免二取代或多取代反應的發生。
[0025]本專利技術中，步驟A中有機溶劑的種類、化合物2與有機溶劑的質量體積比(g/ml)以及化合物2與化合物3的摩爾比是實現技術效果的重要關鍵之一。具體的，當有機溶劑為乙腈或丙酮時，化合物2與溶液的質量體積比為1:3
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7時，化合物2可充分溶解于有機溶劑中，有利于后續的反應，減少異構體雜質的產生，而化合物2與化合物3的摩爾比為1:1.05
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1.20時，有利于反應充分進行，減少二取代及多取代反應情況的發生。更具體的，本專利技術中，化合物1的制備方法，步驟A中有機溶劑為丙酮，化合物2與溶液的質量體積比為1:5，化合物2與化合物本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種立他司特中間體化合物1的制備方法，其特征在于，包含以下三個步驟：A.將化合物2加入有機溶劑中，與氫氧化鈉溶液混合，降溫，加入化合物3進行反應，反應完畢后加入冰水，保溫，過濾干燥得到化合物4；B.化合物4溶解于有機溶劑一，加入鹽酸，升溫反應，反應結束后加入螯合劑，減壓濃縮，加入水和有機溶劑二，再加入氫氧化鈉溶液，分液水洗，得到化合物5水液，合并上述有機相，室溫下加入鹽酸，加入完畢后室溫攪拌，過濾、干燥得化合物6；C.化合物5水液與Boc酸酐反應，反應結束后加入鹽酸，攪拌過濾，干燥得到化合物1；所述X為F,Cl或Br。2.根據權利要求1所述的立他司特中間體化合物1的制備方法，其特征在于，步驟A中，所述X為Cl。3.根據權利要求1所述的立他司特中間體化合物1的制備方法，其特征在于，步驟A中，
所述化合物3的溶液為乙腈溶液或丙酮溶液，化合物2與溶液的質量體積比為1:3
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7，化合物2與化合物3的摩爾比為1:1.05
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1.20，加入質量濃度為40
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60％的氫氧化鈉水溶液調pH至6.5
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8.5。4.根據權利要求3所述的立他司特中間體化合物1的制備方法，其特征在于，步驟A中，所述化合物3的溶液為丙酮溶液，化合物2與溶液的質量體積比為1:5，化合物2與化合物3的摩爾比為1:1.1，加入質量濃度為50％的氫氧化鈉水溶液調pH至7.0
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8.0。5.根據權利要求1所述的立他司特中間體化合物1的制備方法，其特征在于，步驟A中，降溫溫度為0
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10℃，優選0
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5℃，滴加化合物3的溶液進行反應，反應時間為2
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4h，優選3h。6.根據權利要求1所述的立他司特中間體化合物1的制備方法，其特征在于，步驟B中，所用的有機溶劑一為甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃中的一種或多種，化合物4與有機溶劑一的質量體積比為1:2
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5，濃鹽酸調pH至1.5
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3.0，升溫溫度為60
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70℃，反應時間為2
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4h，所述螯合劑為乙二胺四乙酸鈉或氨基三乙酸鈉，所述有機溶劑二為二氯甲烷或氯仿，加入質量濃度為40
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60％的氫氧化鈉水溶液調pH至...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張振峰，袁帥，羅統有，寧佐朝，鄧軍，譚珍友，
申請(專利權)人：廣東眾生藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：