抗粘連聚合物組合物制造技術

本發明專利技術涉及一種抗粘連聚合物組合物。根據本發明專利技術的抗粘連聚合物組合物具有優異的粘附性能，以便持續粘附到手術中生成的傷口部位上，同時還有效地表現出抗粘連功能，具有抗菌和止血性能，并且具有優異的制劑穩定性。并且具有優異的制劑穩定性。并且具有優異的制劑穩定性。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】抗粘連聚合物組合物


[0001]本專利技術涉及一種抗粘連聚合物組合物，更具體地，涉及一種具有優異的粘附性能、抗菌性及止血性，以便在有效地顯示抗粘連功能的同時持續地附著到傷口部位的抗粘連聚合物，而且可做注射制劑，以便適合于微創手術、腹腔鏡手術等，并且可以攜帶生長因子。

技術介紹

[0002]粘連是指在由炎癥、創傷、摩擦、手術等引起的切口等引起的傷口愈合過程中，血液流出并凝固，主要粘連在周圍器官或組織上，進而細胞滲透并被組織化，以產生過量的纖維組織，或者必須彼此分離的周圍器官或組織彼此粘連。此外，手術部位周圍的纖維蛋白水平因手術部位發生的炎癥反應而增加，在這種情況下，當纖維蛋白正常溶解時，不發生粘連，但當纖維蛋白的溶解因某種原因被抑制時，相應地發生粘連。
[0003]這種粘連現象會導致嚴重的問題，特別是在手術后。粘連現象通常在所有類型的手術后發生，因此，手術部位周圍的器官或組織在術后恢復期間可能會相互粘連，造成嚴重的臨床后遺癥。一般而言，剖腹術后粘連的發生率約為67％
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93％，在某些情況下，粘連會自發退化，但在大多數情況下，即使在傷口愈合后，粘連仍會殘留，從而導致各種后遺癥。在腹腔鏡手術的情況下，由粘連引起的后遺癥包括腸功能障礙、腸梗阻、慢性疼痛等，特別是婦科手術后的粘連已知會導致不孕(Eur.J.Surg.1997，增補577，32
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39)。抗粘連劑可防止手術后組織之間發生粘連，以消除繼發性疾病的可能性，因此是一種非常重要的醫療產品，直接有助于患者的安全。
[0004]為了防止這種粘連，已經開發并使用了以下方法：1)在手術期間盡量減少傷口的方法；2)使用抗炎劑或用組織纖溶酶原激活劑激活組織以防止纖維生成的方法；以及3)使用抗粘連屏障的方法。
[0005]在這些方法中，抗粘連屏障的使用防止在組織傷口的愈合期間形成相鄰組織之間的粘連。該物理抗粘連劑應防止在組織傷口愈合期間與相鄰組織形成粘連，同時應在特定時間段后自然降解或通過吸收去除，并且用于抗粘連劑的材料或其降解產物應對人體無害。
[0006]作為目前商業化的抗粘連劑，聚乙二醇
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丙二醇(PEG
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PPG)、聚乙二醇(PEO)、聚乳酸(PLA)、透明質酸、羧甲基纖維素(CMC)、纖維蛋白原、氯化鈣溶液、葡聚糖、二十糊精化合物、特氟隆
TM
，已使用氧化再生纖維素、聚甘油酯、泊洛沙姆(poloxamer)等。
[0007]然而，在這種抗粘連劑中，纖維素和葡聚糖是天然聚合物，但不是構成生物體的成分，因此已知當插入生物體時會引起異物反應。此外，已知由于在生物體中不存在用于該材料的降解酶，因此該材料不會發生降解，進而需進行氧化或水解該材料的操作。同時，已經使用了使用透明質酸作為主要成分的抗粘連溶液，但其抗粘連功能受到限制，因為透明質酸在體內半衰期僅為3天，因此容易降解。在合成聚合物中，聚乳酸(PLA)具有缺點，因為其降解產物是酸性的，所以它可以引起炎癥反應和異物反應。
[0008]此外，用作抗粘連劑的材料包括PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物。合成聚合物PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物是由BASF生產的聚合物，并且被稱為溫度敏感材料，其在低溫下以溶液狀態存在，但在溫度升高時被膠凝(美國專利No.4188373；4478822；和4474751)。PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物根據PEG和PPG的比例分為各種類型，稱為Poloxamer 407的PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物具有4000g/mol的聚氧丙烯分子量和70％的聚氧乙烯(PEG)含量。此外，稱為Poloxamer 188的PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物具有1800g/mol的聚氧丙烯分子量和80％的聚氧乙烯(PEG)含量。PEG部分和PPG部分之間的比例、其分子量和酸度以及添加劑影響凝膠化和物理性質。
[0009]此外，目前市售的抗粘連制劑在制劑上分為溶液型、薄膜型和凝膠型。
[0010]首先，溶液型抗粘連制劑的缺點在于，它們可以在表現出抗粘連功能之前流入其他部位，或者可以過早地降解，因此在許多情況下不能充分表現出抗粘著功能。
[0011]其次，膜型抗粘連制劑包括Seprafilm(透明質酸CMC)、Medishield(CMC
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PEO)、INTERCED等產品
TM
(氧化再生纖維素)和SurgiWrap(PLA)，但據報道，這些產品的問題在于，當這些產品應用于內臟時，它們不容易粘連于內臟表面，并且即使它們粘連于內臟，也不會由于器官的運動而連續地定位在傷口部位，并且它們被組織本身識別為外來物質而彼此聚集，因此對器官的抗粘連作用不足。然而，盡管存在這些缺點，這些制劑的形式能夠可靠地提供作為抗粘連原理之一的抗粘連物理屏障，因此迄今為止還沒有能夠替代這些制劑的可靠產品。這樣的膜劑型產品已經以有限的方式主要用于婦科或脊柱手術，并且其在作為當前手術趨勢的微創手術、腹腔鏡手術等中的應用受到極大限制。因此，為了確保抗粘連功能，需要一種抗粘連劑，該抗粘連劑具有優異的粘附性，從而能夠容易地和連續地粘連到由手術引起的傷口部位，并且具有適合于在微創手術、腹腔鏡手術等中使用的可注射制劑，這是當前的手術趨勢。
[0012]最后，為了克服薄膜制劑和溶液型制劑的缺點，凝膠型抗粘連制劑已被開發為可注射制劑。目前，有一種使用Dextran70的產品叫做Hyskon
TM
，使用PEG
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PPG
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PEG共聚物的產品，稱為Flowgel
T
M，使用稱為ADCON的明膠的產品、使用稱為INTERGEL的透明質酸的產品、稱為GUARDIX溶膠的使用透明質酸羧甲基纖維素(CMC)的產品等。由于傷口愈合所需的時間根據傷口的程度而變化，但通常為約7天，為了期望抗粘連效果，抗粘連制劑應在約7天內幫助傷口部位的正常再生，并應在約七天內防止與傷口相鄰的組織形成纖維組織，之后它們應自然降解、吸收和去除。然而，凝膠型抗粘連制劑在傷口愈合之前溶解并排出，并在傷口組織中停留不足的時間，因此不表現出足夠的抗粘連效果，并且非生物衍生材料如纖維素(CMC)和葡聚糖存在體內異物反應等問題。
[0013]韓國專利第1082935號公開了一種制備用于防止組織粘連的多孔緩釋膜的方法，其中公開了將聚乳酸溶解在甲醇、乙醇和丙酮等有機溶劑中，從該溶液制備多孔膜，在薄膜表面和內部形成的微孔上涂布抗生素和消炎劑。然而，polylactide是聚乳酸一種稱為聚乳酸(PLA)的合成聚合物，缺點在于當在生物體中降解時會產生酸性環境，這在生物體中可能是有害的，因為其降解產物本質上是酸性的，并且生物相容性變差。此外，由其制備的膜的問題在于，當在制備過程中這些有機本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種抗粘連聚合物組合物，其包含：24
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50重量％的由以下化學式1表示的聚乙二醇
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聚丙二醇
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聚乙二醇(PEG
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PPG
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PEG)嵌段共聚物；0.03至5重量％的明膠；0.03至5重量％的殼聚糖；和0.01至1重量％的酸溶液：[化學式1]其中，在化學式1中，x和z各自獨立地為75至110的整數，y為20至70的整數，并且PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物具有6000至20000Da的分子量。2.根據權利要求1所述的抗粘連聚合物組合物，其中，所述PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物是兩種或多種PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物的混合物。3.根據權利要求2所述的抗粘連聚合物組合物，其中，當使用兩種PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物時，在一種PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物中，x和z各自獨立地為90至110的整數，y為40至70的整數，以及在另一種PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物中，x和z各自獨立地為75至90的整數，y為20至40的整數。4.根據權利要求2所述的抗粘連聚合物組合物，其中，當使用兩種PEG
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PPG
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PEG嵌段共聚物時，一種PEG
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PPS
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PEG嵌段共聚物的含量和另一種...

【專利技術屬性】
技術研發人員：樸招僖，尹泓善，樸希濬，文寶美，金貴材，樸俊奎，
申請(專利權)人：CG生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：