一種吲唑酰肼類化合物及其應用制造技術

本發明專利技術提供了一種吲唑酰肼類化合物，如式(I)所示；其中，R選自取代的烷基、取代的烯基或取代的苯基；所述取代的烷基與取代的烯基中的取代基包括苯基和/或取代的苯基；R

【技術實現步驟摘要】
一種吲唑酰肼類化合物及其應用
[0001]相關申請
[0002]本申請是申請日為2021年02月10日，申請號為202110183297.X的中國專利申請的分案申請。


[0003]本專利技術屬于藥物合成
，尤其涉及一種吲唑酰肼類化合物及其應用。

技術介紹

[0004]前列腺癌是我國與西方國家男性中最常見的惡性腫瘤之一，并且隨著我國人口不斷老齡化以及生活習慣的改變，前列腺癌的發病率快速上升，并且三分之二的前列腺癌患者在確診時已是晚期，失去根治性治療的機會。以抗雄激素藥物為主的內分泌治療是晚期前列腺癌的首選治療方式，初期能獲得滿意療效，但12至18個月后，大部分患者會逐漸發展為具有高轉移性的去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)，其中90％轉移性CRPC發生在骨骼。
[0005]針對第一代抗雄激素藥物產生耐藥性的CRPC患者，臨床推薦使用阿比特龍、恩雜魯胺等新型抗雄激素藥物。盡管阿比特龍、恩雜魯胺能夠延長CRPC患者的生存期，但是臨床實踐和大型臨床試驗研究表明新型抗雄激素藥物也無法避免原發性或獲得性耐藥的產生。
[0006]細胞外基質與腫瘤細胞相互作用是CRPC耐藥性形成的驅動因素。腫瘤細胞與細胞外基質(Extracellular matrix,ECM)之間的相互作用促進腫瘤細胞增殖、侵襲及轉移。近來研究表明，ECM介導的耐藥性是影響腫瘤進展和治療反應的重要因素。在骨轉移CRPC中，許多整合素家族，TGF
?<br/>β家族，骨駐留蛋白，RANKL和PTHrP等參與基質重構，影響前列腺癌的耐藥性。因此，開發靶向腫瘤細胞和微環境基質相互作用的藥物有望成為對抗CRPC耐藥性的新治療策略。
[0007]整合素受體是影響腫瘤轉移及耐藥性的重要細胞外基質。其中，αvβ3受體在腫瘤細胞和宿主基質細胞上表達，阻斷細胞外基質與整合素受體αvβ3的相互作用，可以發揮抗腫瘤及轉移的作用。西侖吉肽是avβ3的整合素受體抑制劑，在不同類型腫瘤中開展了多項II期臨床試驗，其中包括去勢耐藥的前列腺癌。雖然，西侖吉肽單藥治療有很好的耐受性，但是抗腫瘤活性相對較弱，最終西侖吉肽3期臨床試驗以失敗告終。

技術實現思路

[0008]有鑒于此，本專利技術要解決的技術問題在于提供一種對整合素avβ3受體具有較好抑制作用的吲唑酰肼類化合物及其應用。
[0009]本專利技術提供了一種吲唑酰肼類化合物，如式(I)所示：
[0010][0011]其中，R選自取代的烷基、取代的烯基或取代的苯基；
[0012]所述取代的烷基與取代的烯基中的取代基包括苯基和/或取代的苯基；
[0013]R
′
選自H或烷基。
[0014]優選的，所述R選自取代的C2～C10的烷基、取代的C2～C10的烯基或取代的苯基；
[0015]所述R
′
選自H或C1～C10的烷基。
[0016]優選的，所述取代的苯基中的取代基選自C1～C5的烷基、C1～C5的烯基、羥基、C1～C5的烷氧基、硝基與C1～C5的鹵代烷基中的一種或多種。
[0017]優選的，所述吲唑酰肼類化合物選自式(I
?
1)～式(I
?
5)中的一種：
[0018][0019]其中，n與m各自獨立地為1～5的整數；
[0020]R1～R8各自獨立地選自C1～C5的烷基、C1～C5的烯基、羥基、C1～C5的烷氧基、硝基或C1～C5的鹵代烷基；
[0021]所述R
′
選自H或C1～C5的烷基。
[0022]優選的，所述n與m各自獨立地為1～3的整數；
[0023]R1～R8各自獨立地選自C1～C3的烷基、C1～C3的烯基、羥基、C1～C3的烷氧基、硝基或C1～C3的鹵代烷基；
[0024]所述R
′
選自H或C1～C3的烷基。
[0025]優選的，所述吲唑酰肼類化合物選自式(1)～式(12)中的一種：
[0026][0027]本專利技術還提供了上述吲唑酰肼類化合物作為整合素avβ3受體拮抗劑的應用。
[0028]本專利技術還提供了上述吲唑酰肼類化合物在制備腫瘤藥物中的應用。
[0029]優選的，所述腫瘤為前列腺癌、黑色素瘤與卵巢癌中的一種或多種。
[0030]優選的，所述腫瘤為對恩雜魯胺治療具有耐藥性的腫瘤。
[0031]本專利技術提供了一種吲唑酰肼類化合物，如式(I)所示；其中，R選自取代的烷基、取代的烯基或取代的苯基；所述取代的烷基與取代的烯基中的取代基包括苯基和/或取代的苯基；R
′
選自H或烷基。與現有技術相比，本專利技術提供的吲哚酰肼類化合物可作為整合素avβ3受體拮抗劑，同時具有明顯的抗前列腺癌活性，并且針對恩雜魯胺耐藥的細胞系具有顯著性抑制作用。
[0032]實驗表明，式(5)所示的吲唑酰肼類化合物與蛋白αvβ3相互作用的KD值為158nM；式(5)所示的吲唑酰肼類化合物對多種腫瘤細胞有效，包括前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌等，
并對血管內皮細胞也具有抑制作用。并針對前列腺癌恩雜魯胺耐藥的22RV1細胞進行聯合用藥研究，發現式(5)所示的吲唑酰肼類化合物與恩雜魯胺有協同作用。
附圖說明
[0033]圖1為本專利技術實施例1中式(1)所示的化合物的核磁共振氫譜圖；
[0034]圖2為本專利技術實施例1中式(1)所示的化合物的核磁共振碳譜圖；
[0035]圖3為本專利技術實施例1中式(3)所示的化合物的核磁共振氫譜圖；
[0036]圖4為本專利技術實施例1中式(3)所示的化合物的核磁共振碳譜圖；
[0037]圖5為本專利技術實施例1中式(4)所示的化合物的核磁共振氫譜圖；
[0038]圖6為本專利技術實施例1中式(4)所示的化合物的核磁共振碳譜圖；
[0039]圖7為本專利技術實施例1中式(5)所示的化合物的核磁共振氫譜圖；
[0040]圖8為本專利技術實施例1中式(5)所示的化合物的核磁共振碳譜圖；
[0041]圖9為本專利技術實施例1中式(6)所示的化合物的核磁共振氫譜圖；
[0042]圖10為本專利技術實施例1中式(6)所示的化合物的核磁共振碳譜圖；
[0043]圖11為本專利技術實施例1中式(7)所示的化合物的核磁共振氫譜圖；
[0044]圖12為本專利技術實施例1中式(7)所示的化合物的核磁共振碳譜圖；
[0045]圖13為本專利技術實施例1中式(8)所示的化合物的核磁共振氫譜圖；
[0046]圖14為本專利技術實施例1中式(8)所示的化合物的核磁共振碳譜圖；
[0047]圖15為本專利技術實施例1中式(9)所示的化合物的核磁共振氫譜圖；
[0048]圖16為本專利技術實施例1中式(9)所示的化合物的核磁共振碳譜圖；
[0049]圖17為本專利技術實施例1中式(10)所示的化合物的核磁本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.吲唑酰肼類化合物在制備腫瘤藥物中的應用；所述吲唑酰肼類化合物為如下19
?
6、19
?
7和19
?
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：崔一民，龐曉叢，張智，何旭，張峻嶺，谷延倫，
申請(專利權)人：北京大學第一醫院，
類型：發明
國別省市：