含有PSMA抑制劑的18F標記的三唑制造技術

本技術涉及與過表達PSMA的哺乳動物組織的成像有關的化合物、其中間體、其組合物、其藥物和方法。該化合物為式I或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2和R3中的一個是以及該化合物為式IV或其藥學上可接受的鹽。可接受的鹽。可接受的鹽。

【技術實現步驟摘要】
含有PSMA抑制劑的
18
F標記的三唑
[0001]本申請為2019年01月29日進入中國國家階段、申請號201780047002.8、申請日為2017年06月28日、專利技術名稱為“含有PSMA抑制劑的
18
F標記的三唑”的專利技術專利申請的分案申請。
[0002]相關申請的交叉引用本申請要求2016年6月28日提交的美國臨時申請號62/355，430的優先權的權益，其全部內容通過引用并入本文用于任何和所有目的。


[0003]本技術涉及與過表達前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen，“PSMA”)的哺乳動物組織(例如癌癥組織和癌癥新血管系統)的成像相關的化合物、組合物和方法。
[0004]概述
[0005]一方面，提供了根據式I的化合物
[0006][0007]或其藥學上可接受的鹽，其中P1、P2和P3每個都獨立地是H、甲基、芐基、4
?
甲氧基芐基、或叔丁基；W1是
?
C(O)
?
或
?
(CH2)
n
?
NH2?
C(O)
?
；R1、R2和R3中的一個是
[0008]并且R1、R2和R3中的其余兩個每個都為H；X1是缺失的、O、S或NH；m是0、1、2或3；n是1或2；p是0、1、2或3，條件是當p是0時，則X1是缺失的；并且q是1或2。在本文的任何實施方案中，P1、P2和P3可以每個都獨立地是H或叔丁基。在本文的任何實施方案中，P1、P2和P3可以每個都獨立地是H。
[0009]同樣地，提供了式IV的化合物
[0010][0011]或其藥學上可接受的鹽，其中P7、P8和P9每個都獨立地是H、甲基、芐基、4
?
甲氧基芐基或叔丁基；w是1或2；x是0、1、2或3；以及y是1或2。P7、P8和P9每個都獨立地是H或叔丁基。在本文的任何實施方案中，P7、P8和P9可以每個都獨立地是H。
[0012]還提供了用于制備式I或式II的化合物的中間體。因為
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F化合物通常在使用前在相對短的時間內產生，所以本技術的中間體提供了對可用資源的實質性改進，并極大地促進了本技術的目標成像化合物的快速和高放射化學產率的產生。
[0013]用于制備式I的化合物的特別有用的中間體包括但不限于式II的化合物
[0014][0015]或其藥學上可接受的鹽，其中P4、P5和P6每個都獨立地是H、甲基、芐基、4
?
甲氧基芐基或叔丁基；W2是
?
C(O)
?
或
?
(CH2)
s
?
NH2?
C(O)
?
；R4、R5和R6中的一個是
[0016]并且R4、R5和R6中的其余兩個每個都為H；X2是缺失的、O、S或NH；r是0、1、2或3；s是1或2；并且t是0、1、2或3，條件是當t是0時，則X2是缺失的。
[0017]同樣地，用于制備式IV的化合物的特別有用的中間體包括但不限于式V的化合物
[0018][0019]或其藥學上可接受的鹽，其中P
10
、P
11
和P
12
每個都獨立地是H、甲基、芐基、4
?
甲氧基芐基或叔丁基；b是1或2；并且d是0、1、2或3。
[0020]在相關方面，提供了一種組合物，其包括式I
?
IV的任何實施方案的化合物和藥學上可接受的載體。
附圖說明
[0021]圖1提供了在攜帶LNCaP異種移植瘤的小鼠中，一系列[
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F]氟化PSMA配體的microPET/CT圖像。在注射后1小時、2小時、4小時和6小時對小鼠(每個時間點n＝2)成像。衡量所有圖像以校正衰變，并且將最高腫瘤攝取圖像(本技術的RPS
?
040，注射后2小時)用作設定強度范圍的參考。
[0022]圖2提供了在攜帶LNCaP異種移植瘤的小鼠中，[
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F]RPS
?
040(本技術的)的生物分布。在注射后1小時(1h PI)、2小時(2h PI)和4小時(4h PI)處死小鼠(每個時間點n＝5)。為了確定對PSMA的特異性，共同施用2
?
PMPA并在注射后1小時處死小鼠(n＝5，PI阻斷1小時)。
[0023]圖3提供了在攜帶LNCaP異種移植瘤的小鼠中，[
18
F]RPS
?
041(本技術的)的生物分布。在注射后1小時(1h PI)、2小時(2h PI)和4小時(4h PI)處死小鼠(每個時間點n＝5)。
[0024]圖4A
?
4D提供了在攜帶LNCaP異種移植瘤的小鼠中，[
18
F]RPS
?
040和[
18
F]RPS
?
041的腫瘤與背景比率，其中圖4A提供了腫瘤與血液的比率，圖4B提供了腫瘤與腎臟的比率，圖4C提供腫瘤與肝臟的比率，圖4D提供腫瘤與肌肉的比率。腫瘤與肌肉的比率的大誤差線可能是由于肌肉中記錄的計數較低。
[0025]圖5A
?
5C提供了具有[
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F]RPS
?
040(圖5A)、[
18
F]RPS
?
041(圖5B)和[
68
Ga]Ga
?
PSMA
?
HBED
?
CC(圖5C)的攜帶LNCaP異種移植瘤的裸鼠的microPET/CT圖像。給小鼠注射6.66
?
8.14MBq(180
?
220μCI)并在注射后1小時成像。
[0026]圖6A
?
6C提供了腫瘤、腎和血液中[
18
F]RPS
?
040、[
18
F]RPS
?
041和[
68
Ga]Ga
?
PSMA
?
HBED
?
CC之間攝取的比較。特別地，圖6A提供了注射后1小時和2小時([
68
Ga]Ga
?
PSMA
?
HBED
?
CC)或注射后3小時的腫瘤與血液的比率，圖6B提供了腫瘤與腎臟的比率，圖6C提供腫瘤攝取。
[0027]詳細說明
[0028]在各個方面，本技術提供了用于對過表達前列腺特異性膜抗原(“PSMA”)的哺乳動物組織進行成像的化合物和方法。本文提供的化合物能夠被配制成用于本公開的方法的藥物組合物和藥物。還提供了化合物在制備藥物制劑和藥物中的用途。
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.式IV的化合物其中P7、P8和P9每個都獨立地是H、甲基、芐基、4
?
甲氧基芐基、或叔丁基；w是1或2；x是0、1、2或3；以及y是1或2。2.根據權利要求1所述的化合物，其中P7、P8和P9每個都獨立地是H或叔丁基。3.根據權利要求1所述的化合物，其中P7、P8和P9每個都獨立地是H。4.一種用于制備權利要求1至3中任一項所述的化合物的中間體，其中所述中間體具有式V其中P
10
、P
11
和P
12
每個都獨立地是H、甲基、芐基、4
?
甲氧基芐基、或叔丁基；b是1或2；以及d是0、1、2或3。5.一種組合物，其包含權利要求1至3中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。6.一種用于檢測過表達前列腺特異性膜抗原(“PSMA”)的哺乳動物組織的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的權利要求3所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述哺乳動物組織包括膠質瘤、宮頸癌、外陰癌、子宮...

【專利技術屬性】
技術研發人員：約翰，
申請(專利權)人：康奈爾大學，
類型：發明
國別省市：