15β-[3-丙酰氨基]-取代的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮及17-肟制造技術

本發明專利技術涉及15β

【技術實現步驟摘要】
15
β
?
[3
?
丙酰氨基]?
取代的雌
?
1，3，5(10)
?
三烯
?
17
?
酮及17
?
肟
[0001]本申請是分案申請，其原申請的國際申請號是PCT/FI2018/050427，國際申請日是2018年06月07日，中國國家申請號為201880048486.2，進入中國的日期為2020年01月20日，專利技術名稱為“用于抑制17β
?
羥基類固醇脫氫酶的15β
?
[3
?
丙酰氨基]?
取代的雌
?
1,3,5(10)
?
三烯
?
17
?
酮化合物及其17
?
肟”。


[0002]本專利技術涉及新型類固醇C
?
15衍生物、其藥學上可接受的鹽及其治療應用。本專利技術還涉及包含這些化合物作為活性劑的藥物組合物及其制備方法。

技術介紹

[0003]17β
?
羥基類固醇脫氫酶(17β
?
HSD)也稱17
?
酮類固醇還原酶(17
?
KSR)，其是催化所有雌激素和雄激素生成的最后關鍵步驟的NAD(H)
?
和/或NAPD(H)
?
依賴性醇氧化還原酶。更具體而言，17β
?
HSD催化17
?
羥基類固醇脫氫(氧化)生成相應的17
?
酮類固醇，或者催化無活性的17
?
酮類固醇加氫(還原)生成相應的活性17
?
羥基類固醇。
[0004]由于雌激素和雄激素均對其17β
?
羥基形式的受體具有最高親和力，因此17β
?
HSD/KSR調節著性激素的生物活性。目前，已經描述了15種人17β
?
HSD成員(1～15型)。不同類型的17β
?
HSD/KSR在其底物和輔因子特異性上存在差異。17KSR活動將低活性的前體轉化為更有效的形式，同時17β
?
HSD活動降低雌激素和雄激素的效力，從而可保護組織免受過度的激素作用。
[0005]每種類型的17β
?
HSD都具有選擇性的底物親和力和獨特的組織分布(盡管在某些情況下是重疊的)。
[0006]1型17β
?
羥基類固醇脫氫酶(17β
?
HSD1)在卵巢中和人胎盤中的發育中的卵泡的卵巢顆粒細胞中表達最多，卵巢和人胎盤均為雌激素生物合成組織。另外，17β
?
HSD1在雌激素靶組織(包括乳腺、子宮內膜和骨)中表達。人17β
?
HSD1具有雌激素底物特異性，并在體內催化雌酮還原為雌二醇。
[0007]另一方面，2型17β
?
羥基類固醇脫氫酶(17β
?
HSD2)將雌二醇、睪酮和5a
?
二氫睪酮分別轉化為其活性更低的雌酮、雄烯二酮和5a
?
雄烯二酮的形式。由于2型酶在諸如子宮、胎盤、肝臟、胃腸道和尿路等多種雌激素和雄激素靶組織中廣泛而豐富的表達，因此已表明2型酶可保護組織免受過多的類固醇作用。
[0008]雌二醇(E2)在雌激素效應方面的效力是雌酮(E1)的約10倍，且是雌三醇(E3)的約80倍。與其他雌激素相比，雌二醇與雌激素受體ERα和ERβ均結合良好，因此調節多種基因的表達。
[0009]盡管17β
?
HSD1和17β
?
HSD2均存在于健康的絕經前的人中，但在一些研究中已經顯示患有激素依賴性乳腺癌的絕經后患者的腫瘤中17β
?
HSD1與17
?
HSD2之比增加。17HSD1基因擴增和17HSD2等位基因雜合性缺失是乳腺腫瘤中還原性雌激素合成途徑增加的潛在機
制。1型酶與2型酶比率的增加導致雌二醇水平的升高，進而通過雌激素受體(ER)促進癌組織的增殖。因此，高水平的雌激素支持某些癌癥，如乳腺癌和子宮內膜的癌癥，即子宮內膜癌和子宮癌。
[0010]同樣，已經表明，與正常子宮內膜相比，17β
?
HSD2在子宮內膜異位癥中下調，而芳香化酶和17β
?
HSD21則被表達或上調。這再次導致高濃度的雌二醇(E2)的存在，其驅使組織增殖。在子宮肌瘤(子宮平滑肌瘤)和子宮內膜增生中也闡明了類似的機制。
[0011]受影響組織中內源性雌二醇濃度的降低將導致17β
?
雌二醇細胞在所述組織中的增殖減少或受損，因此可用于預防和治療惡性及良性的雌二醇依賴性病理。由于據認為17β
?
雌二醇參與了許多惡性及良性的病理過程，因此亟需17β
?
羥基類固醇脫氫酶抑制劑，這些抑制劑可用于削弱由雌酮向雌二醇的內源性生產，能夠在預防或治療此類病癥或疾病方面具有治療價值。
[0012]Poirier D.(2003)Curr Med Chem 10:453
?
77和Poirier D.(2010)Expert Opin.Ther.Patents 20(9):1123
?
1145中對17β
?
HSD1酶的一些小分子抑制劑進行了鑒定和評述。此外，17β
?
HSD的一些小分子抑制劑也公開于WO2001/42181、WO2003/022835、WO2003/033487、WO2004/046111、WO2004/060488、WO2004/110459、WO2005/032527和WO2005/084295中。
[0013]WO2004/085457公開了能夠抑制17β
?
羥基類固醇脫氫酶的甾體化合物。WO2006/003012公開了2
?
取代的D
?
同型雌三烯衍生物，其適用于治療雌激素依賴性疾病(這些疾病受1型17β
?
羥基類固醇脫氫酶抑制作用的影響)。類似地，WO2006/003013提出了2
?
取代的雌三烯酮，其可用于預防和治療通過抑制1型17β
?
羥基類固醇脫氫酶而受影響的雌激素依賴性疾病。
[0014]WO2004/085345中顯示了用作局部活性雌激素的15
?
取代的雌二醇類似物。WO2006/027347公開了具有選擇性雌激素活性的15b
?
取代的雌二醇衍生物，其用于治療或預防雌激素受體相關疾病和生理狀況。此外，WO2005/047303公開了能夠抑制1型17β
?
羥基類固醇脫氫酶的3,15取代的雌酮衍生物。
[0015]國際申請WO2008/本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，R1和R2各自獨立地選自由H和鹵素組成的組；(i)R3選自由H和C1
?3?
烷基組成的組；并且R4選自由以下組成的組：C1
?3?
烷基，不具有取代基的包含1個選自由氮、硫和氧組成的組的雜原子的4至6元飽和雜環，包含1個氮原子和任選的1至2個選自由氮、硫和氧組成的組的其他雜原子的5元部分不飽和雜環，該5元部分不飽和雜環任選地取代有一個或兩個選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH、C1
?3?
烷氧基、C(O)N(C1
?3?
烷基)2和6元飽和雜環組成的組的取代基，所述6元飽和雜環包含1至2個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子并任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH和C1
?3?
烷氧基組成的組的取代基，不具有取代基的包含1個氮原子和1至2個獨立地選自由氮、硫和氧組成的組的其他雜原子的5元不飽和或芳香族雜環，和包含1個氮原子和任選的1至2個獨立地選自由氮和氧組成的組的其他雜原子的5元不飽和或芳香族雜環，該5元不飽和或芳香族雜環任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH、C1
?3?
烷氧基、C(O)N(C1
?3?
烷基)2和6元飽和雜環組成的組的取代基，所述6元飽和雜環包含1至2個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子并任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH和C1
?3?
烷氧基組成的組的取代基，或(ii)R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成一個選自以下的基團：包含所述氮原子并任選地取代有選自由鹵素、CN、甲基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH和甲氧基組成的組的取代基的5至6元飽和雜環；以及不具有取代基的包含所述氮原子和任選的1或2個選自由氮、氧和硫組成的組的其他雜原子的雙環螺環或稠合雜環。2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(Ia)其中R1選自由H和鹵素組成的組；(i)R3選自由H和C1
?3?
烷基組成的組；并且
R4選自由以下組成的組：C1
?3?
烷基，不具有取代基的包含1個選自由氮、硫和氧組成的組的雜原子的4至6元飽和雜環，包含1個氮原子和任選的1至2個選自由氮、硫和氧組成的組的其他雜原子的5元部分不飽和雜環，該5元部分不飽和雜環任選地取代有一個或兩個選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH、C1
?3?
烷氧基、C(O)N(C1
?3?
烷基)2和6元飽和雜環組成的組的取代基，所述6元飽和雜環包含1至2個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子并任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH和C1
?3?
烷氧基組成的組的取代基，不具有取代基的包含1個氮原子和1至2個獨立地選自由氮、硫和氧組成的組的其他雜原子的5元不飽和或芳香族雜環，和包含1個氮原子和任選的1至2個獨立地選自由氮和氧組成的組的其他雜原子的5元不飽和或芳香族雜環，該5元不飽和或芳香族雜環任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH、C1
?3?
烷氧基、C(O)N(C1
?3?
烷基)2和6元飽和雜環組成的組的取代基，所述6元飽和雜環包含1至2個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子并任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH和C1
?3?
烷氧基組成的組的取代基，或(ii)R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成一個選自以下的基團：包含所述氮原子并任選地取代有選自由鹵素、CN、甲基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH和甲氧基組成的組的取代基的5至6元飽和雜環；以及不具有取代基的包含所述氮原子和任選的1或2個選自由氮、氧和硫組成的組的其他雜原子的雙環螺環或稠合雜環。3.如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自由H、F和Cl組成的組，優選F和Cl。4.如權利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3是H或甲基。5.如權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3是H。6.如權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自由以下組成的組：不具有取代基的包含1個氮原子和1至2個獨立地選自由氮、硫和氧組成的組的其他雜原子的5元不飽和或芳香族雜環，和包含1個氮原子和任選的1至2個獨立地選自由氮和氧組成的組的其他雜原子的5元不飽和或芳香族雜環，該5元不飽和或芳香族雜環任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH、C1
?3?
烷氧基、C(O)N(C1
?3?
烷基)2和6元飽和雜環組成的組的取代基，所述6元飽和雜環包含1至2個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子并任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH和C1
?3?
烷氧基組成的組的取代基。7.如權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自由氧
雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、二氫噻唑基、噻二唑基、噁唑基、甲基噁唑基組成的組。8.如權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自由氧雜環丁烷基和四氫吡喃基、二氫噻唑基、噻二唑基、噁唑基和甲基噁唑基組成的組。9.如權利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成選自由吡咯烷基、甲氧基甲基吡咯烷基和氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基組成的組的環。10.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有式(Ib)其中R1選自由H和鹵素組成的組；并且R4選自由以下組成的組：C1
?3?
烷基，不具有取代基的包含1個選自由氮、硫和氧組成的組的雜原子的4至6元飽和雜環，包含1個氮原子和任選的1至2個選自由氮、硫和氧組成的組的其他雜原子的5元部分不飽和雜環，該5元部分不飽和雜環任選地取代有一個或兩個選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH、C1
?3?
烷氧基、C(O)N(C1
?3?
烷基)2和6元飽和雜環組成的組的取代基，所述6元飽和雜環包含1至2個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子并任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH和C1
?3?
烷氧基組成的組的取代基，不具有取代基的包含1個氮原子和1至2個獨立地選自由氮、硫和氧組成的組的其他雜原子的5元不飽和或芳香族雜環，和包含1個氮原子和任選的1至2個獨立地選自由氮和氧組成的組的其他雜原子的5元不飽和或芳香族雜環，該5元不飽和或芳香族雜環任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH、C1
?3?
烷氧基、C(O)N(C1
?3?
烷基)2和6元飽和雜環組成的組的取代基，所述6元飽和雜環包含1至2個獨立地選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子并任選地取代有一個或兩個獨立地選自由鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH和C1
?3?
烷氧基組成的組的取代基。11.如權利要求10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4是式(A)的6元芳香族雜環其中X是CR9或N；
R6、R7、R8中的一個是H而其他的則獨立地選自由H、鹵素、CN、C1
?3?
烷基、C1
?3?
(全)鹵代烷基、OH、C1
?3?
烷氧基和嗎啉環組成的組；并且R9是H或C1
?3?
烷基。12.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自由以下組成的組：3
?
((13S,15R,E)
?4?
氟
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
(5
?
甲基異噁唑
?3?
基)丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?4?
氟
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
(氧雜環丁烷
?3?
基)丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?4?
氟
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
甲基
?
(氧雜環丁烷
?3?
基)丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?4?
氟
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?1?
(吡咯烷
?1?
基)丙烷
?1?
酮；3
?
((13S,15R,E)
?4?
氟
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
(1,3,4
?
噻二唑
?2?
基)丙酰胺；N
?
(4,5
?
二氫噻唑
?2?
基)
?3?
((13S,15R,E)
?4?
氟
?
17
?
(羥基氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)丙酰胺；N,N
?
二乙基
?3?
((13S,15R,E)
?4?
氟
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?3?
氟
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
甲基
?
N
?
(氧雜環丁烷
?3?
基)丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?3?
氟
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
(1,3,4
?
噻二唑
?2?
基)丙酰胺；N,N
?
二乙基
?3?
((13S,15R,E)
?3?
氟
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?3?
氯
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
(4,5
?
二氫噻唑
?2?
基)丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?3?
氯
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?1?
(8
?
氧代
?2?
氮雜螺[4.5]癸烷
?2?
基)丙烷
?1?
酮；3
?
((13S,15R,E)
?3?
氯
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N,N
?
二乙基丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?3?
氯
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
(5
?
甲基異噁唑
?3?
基)丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?3?
氯
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
(5
?
甲基噁唑
?2?
基)丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
甲基
?
N
?
(四氫
?
2H
?
吡喃
?4?
基)丙酰胺；3
?
((13S,15R,E)
?
17
?
(羥基亞氨基)
?
13
?
甲基
?
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
?
十氫
?
6H
?
環戊烷[a]菲
?
15
?
基)
?
N
?
(5
?
甲基噁唑
?2?
基)丙酰...

【專利技術屬性】
技術研發人員：L，
申請(專利權)人：佛恩多制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：