利用寡核苷酸合成廢液制備4，4制造技術

本發明專利技術涉及資源循環技術領域，具體而言，涉及一種利用寡核苷酸合成廢液制備4,4'

【技術實現步驟摘要】
利用寡核苷酸合成廢液制備4，4
′?
雙甲氧基三苯甲基氯的方法


[0001]本專利技術涉及資源循環
，具體而言，涉及一種利用寡核苷酸合成廢液制備4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯的方法。

技術介紹

[0002]隨著生物制藥工業的發展，小核酸藥物的研究和應用越來越廣泛，寡核苷酸作為小核酸藥物的一種，指的是2～10核苷酸殘基以磷酸二酯鍵連接而成的線性多核苷酸片段，其合成通過采用固相亞磷酰胺化學合成法，在該合成方法的脫保護過程中采用三氯乙酸(TCA)或二氯乙酸(DCA)從延長的核苷酸鏈的5
’
端末端移除二甲氧三苯甲基(DMT)基團，并產生一個5
’
端活性羥基基團，結束后，產生大量的副產物4,4'
?
二甲氧基三苯甲基(DMT)陽離子和二氯甲烷，使得寡核苷酸制備過程原子利用率低，造成極大的浪費。
[0003]為了回收利用脫保護廢液中的4,4'
?
二甲氧基三苯甲基(DMT)陽離子，傳統的方法為：先將游離三芳甲基保護基與堿反應生成三芳基甲醇，再將三芳基甲醇與三氯化鋁、二氯亞砜等鹵化劑進行氯化，獲得DMT
?
Cl，在回收過程中首先要除去廢液中二氯甲烷，通常采用加熱蒸發的方式進行，熱量需求高，能量損耗大，且二氯甲烷的蒸發具有一定的操作危險性，其次采用強腐蝕性的氯化劑進行氯代，對設備要求高，增加了生產成本和操作危險性。
[0004]因此，有必要開發一種條件溫和，操作簡單，不需要進行溶劑置換，且安全環保的回收方法。

技術實現思路

[0005]基于此，本專利技術直接利用廢液中的二氯甲烷作為溶劑，通過硅烷還原和氯代回收制備獲得4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯，該過程中反應條件溫和，后處理簡單，工藝能耗低，安全環保。
[0006]本專利技術提供了一種利用寡核苷酸合成廢液制備4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯的方法，具體包括：
[0007](a)收集寡核苷酸合成脫保護過程產生的含有4,4'
?
二甲氧基三苯甲基陽離子的廢液；
[0008](b)將所述廢液與部分取代硅烷混合反應，經洗滌、干燥獲得4,4'
?
二甲氧基三苯甲烷溶液；
[0009](c)將所述4,4'
?
二甲氧基三苯甲烷溶液與偶氮類自由基引發劑和氯代試劑混合反應，制備4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯。
[0010]在其中一個實施例中，所述部分取代硅烷的結構為R
?
SiH3、(R)2
?
SiH2、(R)3
?
SiH；進一步的，所述R各自獨立地為C1
?
C6的烷基或芳基。
[0011]在其中一個實施例中，所述廢液中4,4'
?
二甲氧基三苯甲基陽離子與部分取代硅烷的摩爾比為1:2
?
10。
[0012]在其中一個實施例中，所述步驟(b)洗滌、干燥過程具體包括：
[0013]將反應后的溶液采用堿性鹽溶液進行多次洗滌，獲得有機相；再加入無機干燥劑進行干燥獲得4,4'
?
二甲氧基三苯甲烷溶液。
[0014]在其中一個實施例中，所述堿性鹽溶液為飽和碳酸鉀水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液中的任意一種。
[0015]在其中一個實施例中，所述4,4'
?
二甲氧基三苯甲烷溶液中的4,4'
?
二甲氧基三苯甲烷與氯代試劑、偶氮類自由基引發劑的摩爾比為1:2
?
10:0.05
?
1。
[0016]在其中一個實施例中，所述步驟(b)中反應溫度為20
?
30℃，反應時間為0.5
?
4h。
[0017]在其中一個實施例中，所述步驟(c)中反應的溫度為20
?
80℃，反應時間為2
?
6h。
[0018]在其中一個實施例中，所述氯代試劑為N
?
氯代丁二酰亞胺、1，3
?
二氯
?
5，5
?
二甲基乙內酰脲和芐基三甲基四氯硼酸銨中的任意一種。
[0019]在其中一個實施例中，其特征在于，所述偶氮類自由基引發劑為過氧化苯甲酰、偶氮二異丁酸二甲酯、偶氮二異庚腈、偶氮二異丁腈中的任意一種。
[0020]在其中一個實施例中，所述步驟(c)中混合反應后還包括后處理過程，包括：
[0021]反應后加入惰性溶劑析出粗產物，并將所述粗產物進行洗滌后溶解進行柱層析純化，經濃縮、干燥獲得4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯。
[0022]在其中一個實施例中，所述惰性溶劑為C3
?
C10的烷烴或環烷烴。
[0023]在其中一個實施例中，所述柱層析純化過程的流動相為石油醚：乙酸乙酯＝5：1。
[0024]在其中一個實施例中，所述干燥過程的溫度為40
?
50℃，干燥時間為10
?
15h。
[0025]本專利技術的有益效果：
[0026]本專利技術的回收制備4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯的方法首先采用部分取代的硅烷還原劑對4,4'
?
二甲氧基三苯甲基陽離子進行還原，該過程可以以二氯甲烷為溶劑，不需要進行溶劑的置換，且反應條件溫和、后處理純化過程操作簡單；然后將反應獲得的產物采用偶氮類自由基引發劑和溫和的鹵代試劑進行自由基氯代反應，該過程反應條件溫和，副產物少，產率高，經濟環保，便于擴大生產。
附圖說明
[0027]圖1為本專利技術實施例1獲得的4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯的HPLC譜圖。
具體實施方式
[0028]為使本專利技術的上述目的、特征和優點能夠更加明顯易懂，下面結合附圖對本專利技術的具體實施方式做詳細的說明。在下面的描述中闡述了很多具體細節以便于充分理解本專利技術。但是本專利技術能夠以很多不同于在此描述的其它方式來實施，本領域技術人員可以在不違背本專利技術內涵的情況下做類似改進，因此本專利技術不受下面公開的具體實施例的限制。
[0029]此外，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括至少一個該特征。在本專利技術的描述中，“多個”的含義是至少兩個，例如兩個，三個等，除非另有明確具體的限定。
[0030]在本專利技術中，除非另有明確的規定和限定，術語“安裝”、“相連”、“連接”、“固定”等
術語應做廣義理解，例如，可以是固定連接，也可以是可拆卸連接，或成一體；可以是機械連接，也可以是電連接；可以是直接相連，也可以通過中間媒介間接相連，可以是兩個元件本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種利用寡核苷酸合成廢液制備4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，具體包括：(a)收集寡核苷酸合成脫保護過程產生的含有4,4'
?
二甲氧基三苯甲基陽離子的廢液；(b)將所述廢液與部分取代硅烷混合反應，經洗滌、干燥獲得4,4'
?
二甲氧基三苯甲烷溶液；(c)將所述4,4'
?
二甲氧基三苯甲烷溶液與偶氮類自由基引發劑和氯代試劑混合反應，制備4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯。2.根據權利要求1所述的利用寡核苷酸合成廢液制備4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，所述部分取代硅烷的結構為R
?
SiH3、(R)2?
SiH2、(R)3?
SiH；進一步的，所述R各自獨立地為C1
?
C6的烷基或芳基。3.根據權利要求1所述的利用寡核苷酸合成廢液制備4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，所述廢液中4,4'
?
二甲氧基三苯甲基陽離子與部分取代硅烷的摩爾比為1:2
?
10。4.根據權利要求1所述的利用寡核苷酸合成廢液制備4,4'
?
雙甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，所述步驟(b)洗滌、干燥過程具體包括：將反應后的溶液采用堿性鹽溶液進行多次洗滌，獲得有機相；再加入無機干燥劑進行干燥獲得4,4'
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二甲氧基三苯甲烷溶液。5.根據權利要求4所述的利用寡核苷酸合成廢液制備4,4'
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雙甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，所述堿性鹽溶液為飽和碳酸鉀水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液中的任意一種。6.根據權利要求1所述的利用寡核苷酸合成廢液制備4,4'
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雙甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，所述4,4'
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二甲氧基三苯甲烷溶液中的4,4'
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二甲氧基三苯甲烷與氯代試劑、偶氮類自由基引發劑的摩爾比為1:2
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10:0.05
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1。...

【專利技術屬性】
技術研發人員：馬石金，李剛，杜軍，崔樹琴，張國立，朱強，
申請(專利權)人：北京擎科生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：