新型選擇性雌激素受體下調劑化合物、制備方法及用途技術

本發明專利技術公開了選擇性雌激素受體下調劑化合物、制備方法及用途，結構如下，本發明專利技術化合物提升了藥代動力學性質，是可口服的雌激素受體下調劑，活性實現了納摩爾級別，對于乳腺癌等腫瘤的防治具有非常顯著的效果。腫瘤的防治具有非常顯著的效果。腫瘤的防治具有非常顯著的效果。腫瘤的防治具有非常顯著的效果。

【技術實現步驟摘要】
新型選擇性雌激素受體下調劑化合物、制備方法及用途


[0001]本專利技術涉及化學藥物、制備方法及用途，特別涉及選擇性雌激素受體下調劑化合物、制備方法及用途。

技術介紹

[0002]雌激素在蛋白質合成、凝血、脂質平衡、液體平衡、黑色素、胃腸道功能、肺功能、認知、免疫反應和心臟疾病中發揮作用。雌激素受體(“ER”)是配體激活的轉錄調節蛋白，其通過與內源雌激素(包括17β
?
雌二醇和雌酮類)的相互作用來介導多種生物學效應的誘導。ER已發現具有兩種亞型，ERα和ERβ，且兩種受體都參與雌性生殖道的調控和發育。ER和雌激素通過幾種不同的途徑調節生物過程。經典途徑涉及配體激活的ER與稱為雌激素反應元件(ERE)的特定DNA序列基序的結合。ER也可以參與非經典途徑，如通過與其它轉錄因子的蛋白質
?
蛋白質相互作用的非ERE
?
依賴性基因轉錄、具有快速作用的非基因組途徑和涉及通過其它信號傳導途徑的激活的非配體依賴性途徑。這種ER信號傳導不僅對于雌性生殖器官的發育和維持是關鍵的，而且對于骨代謝和骨量、脂質代謝、心血管保護和中樞神經系統傳導是關鍵的。在這一領域中的研究已經確認雌激素和ER活性的巨大復雜性。藥物開發的目標已經產生了或者通過作為拮抗劑或激動劑發揮作用或者作為部分拮抗劑或部分激動劑發揮作用來調節雌激素活性的新化合物。一個目標已經鑒定了具有停止身體中的所有雌激素活性的作用的完全抗
?
雌激素(完全拮抗劑)。氟維司群是沒有激動劑活性的完全雌激素受體拮抗劑的實例，它是選擇性雌激素受體下調劑(SERD)。氟維司群由Imperial Chemical Industries (ICI)在U.S.專利No.4,659,516中公開且由Astra Zeneca以商品名Faslodex銷售。它指示用于在抗
?
雌激素治療后具有疾病進展的絕經后婦女中治療激素受體陽性轉移性乳腺癌。氟維司群具有有限的水溶性且只能肌肉(TM)注射，不能口服給藥。患者依從性差，臨床使用受到限制。另一類抗
?
雌激素是選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)，其以基因特異性或組織特異性的方式作為拮抗劑或激動劑發揮作用。SERM治療的目標是鑒定具有混合譜的藥物，其提供有利的靶向抗雌激素活性且避免不利的脫靶效應或表現出附帶的有利雌激素副作用(J Med Chem 2020，63，15094
?
15114.)。SERM的實例是它莫西芬，最初由AstraZeneca以商品名Nolvadex銷售。它莫西芬也由ICI在U.S.專利No.4,659,516中公開。(也參見U.S.專利No.6,774,122和7,456,160)。它莫西芬是被代謝成4
?
羥基它莫西芬和N
?
去甲基
?4?
羥基它莫西芬(其對雌激素受體具有高結合親和力)的前藥。它莫西芬指示防止乳腺癌治療后的進一步乳腺癌及在乳房切除術和放療后治療婦女的淋巴結陽性乳腺癌。它莫西芬可以影響骨健康。在絕經前婦女中，它莫西芬可以引起骨質減少(bonethinning)，而它在絕經后婦女中可能對于骨健康是有利的。已經注意到嚴重的副作用，包括絕經后婦女中增加的子宮癌風險和患有擴散到骨的乳腺癌的婦女中的“腫瘤爆發(tumor flares)”。除了這些副作用外，最初對它莫西芬有反應的一些婦女隨時間經歷獲得性的抗藥性，且在一些情況中，ER陽性乳腺癌不僅變成它莫西芬耐藥性的，而且它莫西芬變成誘導腫瘤增殖的激動劑。乳腺癌的三線治療包括甾體和非甾體芳香酶抑制劑(AI)其阻斷雌激素的產生且因
此阻斷ER
?
依賴性的生長。這些藥物(其包括來曲唑、阿那曲唑和依西美坦)具有從更年期后有婦女除去所有雌激素的風險，從而增加骨質減少、骨質疏松和骨折的風險(J Med Chem 2019，62，11301
?
11323.)
[0003]已經公開了多種SERD、SERM和AI。SERM雷洛昔芬由Eli Lilly在1981年(U.S.專利No.4,418,068；5,478,847；5,393,763和5,457,117)公開用于預防乳腺癌和治療骨質疏松。在2011年六月，AragonPharmaceuticals公開了苯并吡喃衍生物和阿考比芬類似物用于治療它莫西芬耐藥性乳腺癌(參見W02011/156518，US專利No.8,455,534和8,299,112)。Genentech在US2016/0175289中公開了具有雌激素受體調節活性的一系列四氫吡啶并[3，4
?
b]吲哚
?1?
基化合物且在US2015/0258080中公開了三種化合物(其中之一GDN
?
0810)用于雌激素受體調節的聯合療法。AstraZeneca目前正在開發AZD9496，一種用于雌激素受體陽性乳腺癌患者的新型的口服選擇性雌激素受體下調劑(WO 2014/191726)。考慮到雌激素調控障礙(包括癌癥、腫瘤和特別地乳腺癌)的通常災難性的影響，仍然存在著對于產生具有顯著的抗
?
雌激素效力而沒有不可接受的副作用的新藥的強烈需求。

技術實現思路

[0004]專利技術目的：本專利技術的目的是提供新型選擇性雌激素受體下調劑化合物(SERD)。
[0005]本專利技術的另一目的是提供所述選擇性雌激素受體下調劑化合物的制備方法及用途。
[0006]技術方案：選擇性雌激素受體下調劑化合物，結構如下：
[0007][0008]其中：
[0009]m是0、1、2、3或4；
[0010]n是0、1、2、3或4；
[0011]X選自
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O
?
、
?
CH2?
、
?
S
?
、
?
NR
17
、
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CHF
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、
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或環烷基；
[0012]Y選自
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C(O)
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、
?
CF2?
、環烷基、
?
CH2?
或
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CHF
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；
[0013]環A選自苯基、二聯苯基、萘基、喹啉基、5
?
或6
?
元單環雜芳基、環烷基或者7
?
、8
?
、9
?
或10
?
元雙環雜環基；
[0014]環B選自苯基、雜芳基、苯硫基、5
?
或6
?
元單環雜芳基、環烷基或者7
?
、8
?
、9
?
或10
?
元雙環雜環基；
[0015]R1選自
?
CH＝CHCOOR
1本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.選擇性雌激素受體下調劑化合物，結構如下：其中：m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；X選自
?
O
?
、
?
CH2?
、
?
S
?
、
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NR
17
、
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、
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或環烷基；Y選自
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CF2?
、環烷基、
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CH2?
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CHF
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；環A選自苯基、二聯苯基、萘基、喹啉基、5
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或6
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元單環雜芳基、環烷基或者7
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、8
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、9
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或10
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元雙環雜環基；環B選自苯基、雜芳基、苯硫基、5
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或6
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元單環雜芳基、環烷基或者7
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、8
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、9
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或10
?
元雙環雜環基；R1選自
?
CH＝CHCOOR
17
、
?
NR
17
(CO)COOR
17
、
?
COOR
17
、環烷基
?
COOR
17
、
?
C2?
C6亞烯基
?
COOR
17
、
?
C2?
C6亞炔基
?
COOR
17
、
?
CH＝CHC(O)R
16
、
?
NR
17
(CO)C(O)R
16
、
?
C(O)R
16
、
?
環烷基
?
C(O)R
16
、
?
C2?
C6亞烯基
?
C(O)R
16
和
?
C2?
C6亞炔基
?
C(O)R
16
；R2和R3選自
?
OR
15
、
?
SR
15
、
?
N(R
15
)2、氫、芳基、雜芳基、鹵素、
?
CN、
?
NO2、鹵代烷基、環烷基、硫醇基、亞硝基、C1?
C6烷基、羥基、
?
O(C1?
C6烷基)、
?
O(C1?
C6氟烷基)、
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SF5、
?
B(OH)2、
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B(OR
15
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C(O)OR
15
、
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C(O)R
16
、
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16
、
?
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15
、
?
OSO2R
16
、
?
NHSO2OR
15
、
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NHSO2R
16
、
?
N(烷基)SO2OR
15
、
?
N(烷基)SO2R
16
、
?
OP(O)(OR
15
)2、
?
OP(O)(R
16
)2、
?
P(O)(OR
15
)3、
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P(O)(R
16
)3、
?
P(O)OR
15
、
?
P(O)R
16
、
?
SO2R
16
、
?
SO2OR
15
、炔、烯、芳基烷基、芳氧基、雜芳基烷基或C1?
C6氟烷基；R
15
選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R
16
選自
?
N(R
15
)2、
?
SR
15
或
?
OR
15
；R
17
選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、
?
C(O)R
15
、
?
C(S)R
15
、
?
C(O)R
16
、
?
C(S)R
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：路云龍，劉武昆，王鑫，梁震林，劉麗娟，鄭天棚，趙郅昊，
申請(專利權)人：南京中醫藥大學，
類型：發明
國別省市：