一種用于治療原位肝癌的載D-乳酸新型仿生靶向納米制劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種用于治療原位肝癌的載D

【技術實現步驟摘要】
一種用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑及其制備方法


[0001]本專利技術涉及藥物制備
，具體是一種用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑及其制備方法。

技術介紹

[0002]近年來，研究表明腸道菌群及其代謝產物的存在干預了肝臟免疫耐受微環境的形成，與腫瘤的發生、發展、轉移及耐藥性也密切相關。據文獻報道，腸道菌群的種類、數量可以預測免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤療效，而特定菌群能夠調控I CI療效，利用輔助ICI菌群有助于克服ICI治療耐藥性。另外，腸道菌群產生的代謝產物可進入血液循環并調控宿主的生理機能。
[0003]例如，2018年《Science》雜志報道了一項研究，發現梭狀芽胞桿菌可控制小鼠腸道膽汁代謝，生成的次級膽酸可加強肝臟趨化因子C
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X
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Cmot i f l igand16(CXCL16)蛋白的表達，而CXCL16可募集自然殺傷T細胞抑制肝癌的發生和發展。
[0004]2020年《Science》雜志報道了小腸內假單胞桿菌可釋放代謝產物肌苷磷酸和次黃嘌呤，透過腸道屏障分布于循環系統中，并在其他共刺激佐劑存在的情況下激活T細胞腺苷受體相關信號通路，進一步激活抗腫瘤T細胞反應，抑制了結直腸癌、膀胱癌和黑色素瘤的生長。可見，通過調控腸道菌群及其代謝產物改善腫瘤微環境對提高抗腫瘤免疫治療功效至關重要。
[0005]2020年《Ce l l Host&M icrobe》雜志報道了一項研究，發現腸道菌群代謝產物D
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乳酸是一種重要的免疫調節劑，其通過肝門靜脈進入肝臟，改變枯否細胞的形態，增加了其表面積和體積；而形態變化后的枯否細胞增強了對病原體的捕獲和殺傷能力，提升了對肝臟中病原體的清除功效。
[0006]然而，腸道菌群產生的D
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乳酸的水平極低，且經肝門靜脈進入血液循環導致其非特異性分布廣，積累在肝臟部位的D
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乳酸不足以激活抗腫瘤免疫反應。因此，靶向遞送外源性D
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乳酸進入肝臟，增加其在腫瘤部位的蓄積，是發揮其誘導TAM轉化、改善免疫抑制性腫瘤微環境的可行方案。近年來，納米粒顯示了改善藥物溶解性、降低毒副作用、增加靶向遞送性和緩釋性等優勢。因此，利用納米載體可實現D
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乳酸靶向肝臟腫瘤中TAM的特異性遞送。
[0007]聚乳酸乙醇酸共聚物是一種可降解的高分子有機化合物，具有良好的生物相容性、較低的免疫原性、良好的成囊和成膜性能，已被廣泛應用于藥物遞送與腫瘤免疫治療領域。近年來，生物膜對納米粒的仿生修飾也為納米粒的應用增加了優勢，生物膜的修飾可使納米粒偽裝成內源性物質，減少網狀內皮系統的攝取，延長其血液循環時間，增加其組織靶向遞送性能。例如，通過腫瘤細胞膜包覆的納米粒，具有腫瘤細胞同源歸巢的天然屬性，可提高納米粒在腫瘤病灶處的蓄積量，同時，腫瘤細胞膜表面攜帶腫瘤相關抗原，可介導腫瘤疫苗效應。因此，利用仿生納米粒促進長循環、靶向遞送外源性D
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乳酸，有望成為實現腸道
菌群代謝產物免疫治療抗肝癌的有效策略。

技術實現思路

[0008]本專利技術的目的在于提供一種用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑及其制備方法，以解決
技術介紹
中的問題。
[0009]為實現上述目的，本專利技術提供如下技術方案：
[0010]一種用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑，包括以下原料：聚乳酸類材料、有機溶劑、D
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乳酸、磷酸鹽緩沖液和表面活性劑。
[0011]在上述技術方案的基礎上，本專利技術還提供以下可選技術方案：
[0012]在一種可選方案中：所述聚乳酸類材料的濃度為10％
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20％且分子量為20000
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100000。
[0013]在一種可選方案中：聚乳酸類材料包括聚乳酸、聚乳酸
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羥基乙酸共聚物和聚乳酸
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聚乙烯醇共聚物。
[0014]在一種可選方案中：所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯和丙酮中任意一種或幾種的混合。
[0015]在一種可選方案中：所述表面活性劑為聚乙烯醇、膽酸鈉和乳化劑T
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20中的任意一種；所述表面活性劑的濃度為0.1％
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2％。
[0016]一種如上述所述的用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑的制備方法，包括以下步驟：步驟一：將聚乳酸類材料溶解于有機溶劑作為油相，D
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乳酸溶解于磷酸鹽緩沖液中作為內水相，將表面活性劑溶解于超純水中作為外水相；步驟二：將內水相倒入油相中，在冰浴條件下超聲制備油包水型初乳液，將所述初乳液倒入其中一部分含有一定量表面活性劑的外水相中，冰浴條件下超聲制備水包油包水型預復乳液，然后將預復乳液倒入另一部分含有一定量表面活性劑的外水相中，得到復乳液；步驟三：將所述復乳液進一步溶劑揮發固化，得到裝載D
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乳酸的聚乳酸納米顆粒；步驟四：提取肝癌腫瘤細胞膜，通過脂質體擠出器，反復擠壓，將細胞膜包覆于裝載D
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乳酸的聚乳酸納米顆粒表面，形成肝癌腫瘤細胞膜包覆的裝載D
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乳酸的聚乳酸仿生納米制劑；步驟五：將含有靶向多肽的溶液與包覆細胞膜的仿生納米制劑垂直混懸，經過后插入法，將靶向多肽插入到細胞膜的脂質雙分子層中，形成靶向多肽修飾的裝載D
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乳酸的聚乳酸仿生靶向納米制劑。
[0017]在一種可選方案中：所述步驟二中內水相和油相的體積比為1:5
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1:20；所述初乳超聲時間為20
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80s，超聲強度為50％，且超聲方式為脈沖式。
[0018]在一種可選方案中：所述復乳超聲時間為60
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180s，所述復乳超聲強度為50％，超聲方式為脈沖式。
[0019]在一種可選方案中：所述步驟三中溶劑揮發固化的固化方式為溶劑揮發法或溶劑擴散法；步驟四中細胞膜為肝癌細胞膜，聚碳酸酯膜孔徑為100nm
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1μm。
[0020]在一種可選方案中：所述步驟五中所述靶向多肽為腫瘤相關巨噬細胞靶向配體，垂直混懸時間為1
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4h。
[0021]相較于現有技術，本專利技術的有益效果如下：
[0022]本專利技術通過調整油相與水相的比例，通過超聲制備初乳液的方式，使初乳液在納米制劑形成過程中能夠融合，形成內腔，包埋D
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乳酸；并通過細胞膜仿生修飾，利用癌細胞
的歸巢效應賦予納米制劑靶向腫瘤部位的能力，進一步采用M2型TAM靶向多肽，使其精確靶向腫瘤相關巨噬細胞。
[0023]與未靶向的納米制劑相比，顯著提高了載D
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乳酸仿生靶向納米制劑的靶向M2型巨噬細胞本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑，其特征在于，包括以下原料：聚乳酸類材料、有機溶劑、D
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乳酸、磷酸鹽緩沖液和表面活性劑。2.根據權利要求1所述的用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑，其特征在于，所述聚乳酸類材料的濃度為10％
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20％且分子量為20000
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100000。3.根據權利要求1所述的用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑，其特征在于，聚乳酸類材料包括聚乳酸、聚乳酸
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羥基乙酸共聚物和聚乳酸
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聚乙烯醇共聚物。4.根據權利要求1所述的用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑，其特征在于，所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯和丙酮中任意一種或幾種的混合。5.根據權利要求1所述的用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑，其特征在于，所述表面活性劑為聚乙烯醇、膽酸鈉和乳化劑T
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20中的任意一種；所述表面活性劑的濃度為0.1％
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2％。6.一種如權利要求1
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5任一項所述的用于治療原位肝癌的載D
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乳酸新型仿生靶向納米制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：步驟一：將聚乳酸類材料溶解于有機溶劑作為油相，D
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乳酸溶解于磷酸鹽緩沖液中作為內水相，將表面活性劑溶解于超純水中作為外水相；步驟二：將內水相倒入油相中，在冰浴條件下超聲制備油包水型初乳液，將所述初乳液倒入其中一部分含有一定量表面活性劑的外水相中，冰浴條件下超聲制備水包油包水型預復乳液，然后將預復...

【專利技術屬性】
技術研發人員：余卓，郭建鋒，韓淑蘭，
申請(專利權)人：上海中醫藥大學附屬曙光醫院，
類型：發明
國別省市：