【技術實現(xiàn)步驟摘要】
布比卡因多囊脂質體的制備
[0001]本公開內容通常涉及使用獨立操作的切向流過濾系統(tǒng)制備多囊脂質體的商業(yè)制造方法。
技術介紹
[0002]布比卡因是已顯示出對多種適應癥有效的全能型藥物，包括：局部浸潤、外周神經(jīng)阻滯、交感神經(jīng)阻滯以及硬膜外阻滯和骶管阻滯。其可以用于術前、術中和術后護理情況。包封布比卡因的多囊脂質體已經(jīng)在美國和歐洲批準用作術后局部鎮(zhèn)痛和用作肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯以產(chǎn)生術后區(qū)域鎮(zhèn)痛，從而在各種手術程序中提供顯著的長效疼痛管理。特別地，部分由于在手術時能夠局部施用布比卡因多囊脂質體(MVL)并且相對于布比卡因的其它非脂質體制劑延長鎮(zhèn)痛效果，在市場上已經(jīng)取得了巨大成功。布比卡因MVL的這種延長釋放性質允許患者在不使用阿片樣物質或減少使用阿片樣物質的情況下控制其術后疼痛。鑒于阿片樣物質的成癮性和阿片樣物質泛濫已影響世界各國，迫切需要的新的和改善的大規(guī)模生產(chǎn)方法，以滿足大量的和日益增長的市場需求。
技術實現(xiàn)思路
[0003]本公開內容的一些方面涉及錯流過濾系統(tǒng)，其包括：
[0004]滲濾容器；以及
[0005]多個獨立操作的錯流模塊，所述多個獨立操作的錯流模塊中的每個錯流模塊包括至少一個過濾器陣列，每個過濾器陣列包括多個中空纖維過濾器，其中所述多個獨立操作的錯流模塊中的每個錯流模塊連接至滯留物導管、滲透物導管和旋轉凸輪泵。在一些實施方案中，錯流過濾系統(tǒng)可以用于本文所述的商業(yè)方法的微濾和/或滲濾步驟。
[0006]本公開內容的一些方面涉及用于以商業(yè)規(guī)模制備包封布比卡因的多囊脂質體...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.包封布比卡因的多囊脂質體(MVL)的組合物，包含：布比卡因，其存在于由脂質膜分隔開的MVL的多個內部水性腔室內，其中所述脂質膜包含1,2
?
二芥酰基磷脂酰膽堿(DEPC)、1,2
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二棕櫚酰基
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sn
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甘油基
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3磷酸
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rac
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(1
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甘油)(DPPG)和至少一種中性脂質；和水性介質，所述包封布比卡因的MVL懸浮在所述水性介質中；其中在所述組合物于25℃下儲存一個月后，所述組合物中的芥酸濃度為約23μg/mL或更低。2.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物具有約7.4的初始pH。3.如權利要求2所述的組合物，其中在所述組合物于25℃下儲存一個月后，所述組合物具有約7.1的pH。4.如權利要求1所述的組合物，其中在所述組合物于25℃下儲存兩個月后，所述組合物中的所述芥酸濃度為約38μg/mL或更低。5.如權利要求4所述的組合物，其中在所述組合物于25℃下儲存兩個月后，所述組合物具有約7.1的pH。6.如權利要求1所述的組合物，其中在所述組合物于25℃下儲存三個月后，所述組合物中的所述芥酸濃度為約54μg/mL或更低。7.如權利要求6所述的組合物，其中在所述組合物于25℃下儲存三個月后，所述組合物具有約6.9的pH。8.如權利要求1所述的組合物，其中在所述組合物于25℃下儲存六個月后，所述組合物中的所述芥酸濃度低于109μg/mL。9.如權利要求8所述的組合物，其中在所述組合物于25℃下儲存六個月后，所述組合物中的所述芥酸濃度為約99μg/mL或更低。10.如權利要求9所述的組合物，其中在所述組合物于25℃下儲存六個月后，所述組合物具有約6.5的pH。11.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其中所述脂質膜還包含膽固醇和三辛酸甘油酯。12.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其中所述MVL的所述多個內部水性腔室包含賴氨酸。13.如權利要求12所述的組合物，其中所述組合物中的包封的賴氨酸濃度為約0.030μg/mL至約0.032μg/mL。14.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其中所述MVL的所述多個內部水性腔室具有約5.50的初始pH。15.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其中所述MVL的所述多個內部水性腔室包含右旋糖。16.如權利要求15所述的組合物，其中所述組合物中的包封的右旋糖濃度為約1.25μg/mL至約1.32μg/mL。17.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其中所述組合物中的所述布比卡因濃度為約11.3mg/mL至約17.0mg/mL。18.如權利要求17所述的組合物，其中所述組合物中的所述布比卡因濃度為約13.3mg/
mL。19.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含小于5重量％的未包封的布比卡因。20.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其中所述組合物中的所述多囊脂質體的d
50
為約27μm。21.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其中所述包封布比卡因的多囊脂質體在所述組合物中的填充顆粒體積百分比(％PPV)為約35％至40％。22.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其通過商業(yè)方法制備，具有約150L至約250L的最終產(chǎn)物體積。23.權利要求1至21中任一項所述的組合物在制備用于治療或減輕個體疼痛的藥物中的用途。24.如權利要求23所述的用途，其中所述藥物用于經(jīng)由局部浸潤施用至手術部位以提供局部鎮(zhèn)痛。25.如權利要求23所述的用途，其中所述藥物用于經(jīng)由肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯或股神經(jīng)阻滯施用以提供區(qū)域鎮(zhèn)痛。26.如權利要求23至25中任一項所述的用途，其中所述藥物包含單次劑量的10mL或20mL包封布比卡因的多囊脂質體，所述脂質體具有約13.3mg/mL的布比卡因濃度。27.如權利要求23至25中任一項所述的用途，其中所述藥物用于以4mg/kg的劑量施用于6歲至17歲的個體。28.用于制備包封布比卡因的多囊脂質體的方法，所述方法包括：(a)將包含磷酸的第一水溶液與揮發(fā)性水不混溶性溶劑溶液混合以形成油包水第一乳液，其中所述揮發(fā)性水不混溶性溶劑溶液包含布比卡因、1,2
?
...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：杰弗里，
申請(專利權)人：帕西拉制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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