改性的花青染料及其綴合物制造技術

本發明專利技術涉及光學成像領域。更特別地，本發明專利技術涉及特征在于改善的物理化學和生物學性質的花青家族的化合物，及其與其生物配體的綴合物。本發明專利技術還涉及這些化合物作為光學診斷劑在實體瘤的成像或治療中的用途，涉及其制備方法和涉及包含其的組合物。和涉及包含其的組合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】改性的花青染料及其綴合物


[0001]本專利技術涉及光學成像領域。更特別地，本專利技術涉及特征在于改善了物理化學和生物學性質的花青家族的化合物，以及它們與其生物學配體的綴合物。本專利技術還涉及這些化合物作為光學診斷劑在實體瘤的成像或治療中的用途，涉及其制備方法和涉及包含其的組合物。

技術介紹

[0002]染料是在光激發時吸收特定波長的光子并通常在較長波長處根據量子效率重新發射該能量一部分的化學實體。特別地，花青染料是熒光有機分子，其特征在于跨越多次甲基(polymethine)橋并被限制在兩個氮原子之間的離域電子系統。其中一些具有有利的光學性質、低毒性和在水性介質中良好的溶解性，可以用作生物醫學成像的造影劑。
[0003]目前用于生物醫學成像的熒光分子，例如吲哚花青綠(ICG)、熒光素、亞甲藍和5
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氨基乙酰丙酸(5
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ALA)，由于不同的歸巢機制(homing mechanisms)，被動擴散到組織中并可能積累在病理區域中。熒光團如熒光素和ICG通過被動擴散及高通透性和滯留(EPR)效應的組合分布在腫瘤組織中(Onda N.等人,Int J Cancer 2016,139,673
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682)。代謝中間產物如5
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ALA積累在代謝增強的組織中(Stummer W.等人,Neurosurgery 2015,77(5),663
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673)。其它不針對特定分子靶的熒光團，按照對比度增強的X
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射線或磁共振成像的原理，利用腫瘤生理特性(即，增強的灌注和滲透性)產生圖像對比度(Licha等人,Photochemistry and Photobiology,2000,72(3),392
?
398)。通常，這些熒光造影劑需要相對大的質量劑量以便恰當地顯像。此外，假陽性和假陰性是與它們的使用相關的常見臨床發現(Tummers Q.等人,PlosOne 2015)。
[0004]用于光學成像的其它造影劑正在開發中，其利用與載體部分綴合的染料的用途，靶向過表達的腫瘤受體，以提高檢測的靈敏性和特異性(Achilefu S.等人,J Med Chem 2002,45,2003
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2015)。
[0005]然而，染料
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生物分子綴合物的體內行為可受到熒光部分的生物學性質的強烈影響。例如，花青Cy5的小結構修飾強烈調節相關生物綴合物在腫瘤和脫靶組織中的積累(Bunschoten A.等人,Bioconjugate Chem.2016,27,1253
?
1258)。具有低非特異性積累和對靶組織的高選擇性的熒光造影劑將優選應用于活生物體中。
[0006]以Institute fur Diagnostikforschung GmbH的名義的US6,913,743B2公開了例如使用新型水溶性染料及其生物分子加合物作為造影介質的體內診斷方法。
[0007]以Bracco Imaging SpA的名義的WO2018/189136和WO2016/097317公開了在手術中成像中用于腫瘤邊緣的劃界的化合物DA364。這樣的化合物是與磺基
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Cy5.5染料綴合的基于氮雜
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雙環烷烴的環狀RGD肽。
[0008]與cRGD肽連接的ICG綴合物的實例公開在Capozza等人，Photosoustics，2018，11，36
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45中，其中它用于腫瘤的光聲成像。
[0009]以Schering AG的名義的US6,329,531B1涉及利用NIR輻射診斷神經變性疾病的光
學診斷劑，并特別地公開了作為熒光標記的七次甲基(heptamethine)花青染料。這些花青染料中的一些也公開在例如論文Licha等人,Photochemistry and Photobiology,2000,72(3),392
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398和Ebert等人,J.Biomed.Optics,2011,16(6),066003，其中它們與臨床批準的染料ICG相當。特別地，后者公開了命名為SIDAG的化合物，其顯示與MRI造影介質類似的物理化學性質，并且與ICG不同，其特征在于血管外分布，分布體積在細胞外水分的范圍內。SIDAG是ICG的親水性替代物，其被設計以解決ICG的可忽略不計的外滲和肝快速攝取的技術問題。然而，沒有提及關于這樣的化合物，特別是SIDAG作為用于分子成像的熒光探針的可能用途，以及關于這樣的對稱花青衍生物的功能性衍生化和進一步綴合的任何合成方法。例如，SIDAG被提議作為具有血管外分布模式以模擬MRI造影劑如釓噴酸(Gadopentetic acid)(Gd
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DTPA)的行為的生物學惰性染料。SIDAG可通過改變的腫瘤血管的孔快速擴散，并因此可經由被動擴散到達腫瘤組織的更深區域，但它缺乏分子成像應用所需的特征，例如在病理細胞和組織內以高效率和特異性內在化和積累的能力。
[0010]以Amersham Health AS的名義的WO2005/123768描述了用至少一種花青染料報道分子標記的新的基于肽的化合物，其適合在光學成像中作為造影劑用于診斷血管生成相關疾病。
[0011]以Pierce Biotechnology Inc.和Dyomics Gmbh的名義的WO2012/088007公開了在吲哚雜環骨架上具有兩個至四個磺酸官能團的花青染料。
[0012]盡管為了找到合適的成像劑進行了若干努力，但是仍然需要找到改善的染料，其具有最佳穩定性和熒光效率以及最佳物理化學和生物學性質，并且被設計用于活生物體的光學成像。這種需要對于需要高度特異性工具的分子成像應用是特別重要的，所述高度特異性工具具有對細微的分子變化成像和在靶細胞中高效積累的能力，例如當染料與特異性結合分子表位或病理組織(例如腫瘤)的生物分子綴合時。本專利技術解決了這些和其它需要。
[0013]專利技術簡述
[0014]通常，本專利技術的目的是提供新的花青染料，特別是它們與結合部分的相應綴合物，其可用作光學成像的造影介質，并且旨在解決上述問題。特別地，本專利技術解決了獲得具有用于分子成像應用的最佳性質的光學成像劑的技術問題。例如，已經發現本專利技術的新的花青衍生物顯示出特別合適的性質以與生物底物相互作用并積累在病理細胞和組織中。
[0015]本文所述的新的花青衍生物令人驚訝地具有顯著的光學性質，導致在低質量劑量下改善的成像效率和改善的信噪比。此外，本專利技術人已經發現了合適的方法以合成新的花青染料和通過充當結合位點的合適的官能團將它們綴合到不同靶向部分，從而提供用于光學成像的非常特異性和靈敏性的造影劑。如本專利技術提供的染料、間隔基和靶向部分的新組合已經令人驚訝地提供了具有最佳的細胞內在化效率和用于光學成像劑的分子成像的總體性能的化合物。
[0016]詳細地，在利用本專利技術的化合物(特別是對于具有結合部分的綴合物)可以本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽其中R1和R2獨立地為
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CO
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NH
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Y基團，其中Y選自被至少兩個羥基取代的直鏈或支鏈烷基、環烷基和雜環基；R3為被選自
?
NH2、
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SO3H、
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COOH和
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CONH2的基團取代的直鏈或支鏈烷基；R4為直鏈或支鏈二價烷基；R5選自
?
COO
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和
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CONH
?
；S為間隔基；T為靶向部分；n為等于1、2或3的整數；以及m為等于0或1的整數。2.根據權利要求1的式(I)的化合物，其中n為3，R3為被
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SO3H取代的烷基，且R1和R2獨立地選自3.根據權利要求1或2的式(I)的化合物，其由式(Ia)表示
其中R4、R5、S、m和T為如權利要求1中定義的。4.根據權利要求1、2或3的式(I)的化合物，其中S選自
–
NH(CH2)
p
COO
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、
–
NH(CH2CH2O)
p
CH2CH2COO
?
和
–
NH(CH2CH2O)
p
CH2CH2NH
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，其中p為0至20的整數。5.根據前述權利要求中任一項的式(I)的化合物，其中T為選自小分子、蛋白質、肽、肽模擬物、酶底物、抗體或...

【專利技術屬性】
技術研發人員：F，
申請(專利權)人：伯拉考成像股份公司，
類型：發明
國別省市：