一種5-(α-鹵代丁酰基)-8-羥基喹啉-2-酮的制備方法技術

本申請提供一種5

A 5-\uff08 \u03b1- Preparation of halobutyryl) - 8-hydroxyquinoline-2-one

【技術實現步驟摘要】
一種5
?
(
α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮的制備方法


[0001]本專利技術屬于藥物合成
，尤其涉及一種5
?
(α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮的制備方法。

技術介紹

[0002]5?
(α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮作為一種醫藥中間體，是合成藥物鹽酸丙卡特羅的關鍵中間體，鹽酸丙卡特羅用于防治支氣管哮喘、喘息性支氣管炎和慢性阻塞性肺部疾病所致的喘息癥狀。由大冢制藥研發，1981年在日本上市。日本大冢原研專利US4026897以8
?
羥基喹啉
?2?
酮為起始物料，采用傅克反應制得中間體5
?
(α
?
溴代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮，傅克反應使用大過量的2
?
溴丁酰溴及無水三氯化鋁，反應產物形成粘稠油狀物沉淀，且后處理產生大量鋁鹽廢水，帶來環保壓力。中國專利CN111217746采用8
?
羥基喹啉氮氧化物與2
?
溴丁酰鹵作用獲得5
?
(2
?
溴丁酰基)
?8?
羥基喹諾酮，該反應條件仍需使用大量的路易斯酸，產生過多廢鹽水，不利于工業化生產。
>[0003]因此，如何提供一種工藝簡單，生產成本低，產品質量好的5
?
(α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮的制備方法，成為本領域技術人員亟待解決的難題。

技術實現思路

[0004]為解決上述技術問題，本專利技術提供一種5
?
(α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮的制備方法，該方法工藝簡單，生產成本低，產品質量好且收率高，有利于工業化生產。
[0005]一種5
?
(α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮的制備方法，包括以下步驟：
[0006]步驟1：在縛酸劑的存在下，將如式(Ⅰ)所示的8
?
羥基喹啉
?2?
酮與如式(Ⅱ)所示的酰化劑進行酰化反應，得到如式(Ⅲ)所示的8
?
(α
?
鹵代丁酰氧基)
?
喹啉
?2?
酮；
[0007]步驟2：將所述8
?
(α
?
鹵代丁酰氧基)
?
喹啉
?2?
酮在甲磺酸中進行重排反應，得到如式(Ⅳ)所示的5
?
(α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮；
[0008][0009]本專利技術5
?
(α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮的制備流程如下所示：
[0010][0011]本方案使用8
?
羥基喹啉
?2?
酮與式(Ⅱ)所示的酰化劑進行反應，而后在甲磺酸中進行重排反應制得5
?
(α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮中間體，所得中間體無需純化，液相色譜含量檢測>97％。
[0012]優選的，所述8
?
羥基喹啉
?2?
酮與所述酰化劑的摩爾比為1:(1
?
1.5)。
[0013]酰化反應中，當酰化劑過量時，往往需要通過后處理過程將過量的酰化劑去除；而當酰化劑的量不足時，則會導致起始物料殘余不利于后處理分離，影響反應收率。本專利技術通過投入合適量的酰化劑，一方面能夠保證酰化劑反應完全，另一方面，通過減少酰化劑的用量，有利于節約原料，減少三廢。
[0014]優選的，所述8
?
(α
?
鹵代丁酰氧基)
?
喹啉
?2?
酮與甲磺酸的摩爾比為1:(5
?
15)。
[0015]重排反應過程中：1.甲磺酸首先充當溶劑作用，喹啉化合物的溶解性不好，需要足夠量的甲磺酸才能保證固體溶解促使反應穩定進行2.甲磺酸的脫水能力促使底物分子游離重排反應的發生，重排反應需要較低的水分和較低的濃度(減少副反應的發生)。有鑒于此，本專利技術結合分子量的差異、溶解度因素、反應濃度、原料成本等考慮，選擇8
?
(α
?
鹵代丁酰氧基)
?
喹啉
?2?
酮與甲磺酸的摩爾比為1:(5
?
15)。
[0016]優選的，所述8
?
(α
?
鹵代丁酰氧基)
?
喹啉
?2?
酮與甲磺酸的摩爾比為1:(7
?
12)。
[0017]優選的，所述酰化劑包括2
?
氯代丁酰氯，2
?
溴代丁酰氯，2
?
氯代丁酰溴，2
?
溴代丁酰溴中的一種或幾種。
[0018]優選的，所述縛酸劑包括三甲胺，三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，4
?
二甲氨基吡啶，咪唑，2
?
甲基咪唑中的一種或幾種。
[0019]優選的，所述步驟1具體為：將所述8
?
羥基喹啉
?2?
酮分散于惰性溶劑中，加入所述酰化劑、所述縛酸劑，在20
?
60℃下反應一段時間，冷卻至室溫；經水洗，過濾，干燥，得到所述8
?
(α
?
鹵代丁酰氧基)
?
喹啉
?2?
酮。
[0020]此處水洗的作用在于：1.水解破壞過量酰化劑與產物的結合；2.過量的酰化劑水解為羧酸；3.除去過量羧酸(羧酸溶于水)。
[0021]優選的，所述步驟1中，過濾完成后，采用適量水洗滌濾餅。此處洗滌的作用在于：
①
除去濾餅中的母液，
②
除去母液、濾餅吸附的雜質。
[0022]優選的，所述步驟2具體為：將所述8
?
(α
?
鹵代丁酰氧基)
?
喹啉
?2?
酮放入甲磺酸中，在20
?
65℃下反應一段時間，冷卻至室溫；然后，傾入水中進行水解，經過濾，干燥得到所述5
?
(α
?
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種5
?
(α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：步驟1：在縛酸劑的存在下，將如式(Ⅰ)所示的8
?
羥基喹啉
?2?
酮與如式(Ⅱ)所示的酰化劑進行酰化反應，得到如式(Ⅲ)所示的8
?
(α
?
鹵代丁酰氧基)
?
喹啉
?2?
酮；步驟2：將所述8
?
(α
?
鹵代丁酰氧基)
?
喹啉
?2?
酮在甲磺酸中進行重排反應，得到如式(Ⅳ)所示的5
?
(α
?
鹵代丁酰基)
?8?
羥基喹啉
?2?
酮；2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述8
?
羥基喹啉
?2?
酮與所述酰化劑的摩爾比為1:(1
?
1.5)。3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述8
?
(α
?
鹵代丁酰氧基)
?
喹啉
?2?
酮與甲磺酸的摩爾比為1:(5
?
15)。4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酰化劑包括2
?
氯代丁酰氯，2
?
溴代丁酰氯，2
?
氯代丁酰溴，2
?
溴代丁酰溴中的一種或幾種。5.根據...

【專利技術屬性】
技術研發人員：郭凌云，潘先良，符兆林，舒森，符德勝，廖湘一，
申請(專利權)人：岳陽新華達制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：