本公開涉及一種包含非水溶性碳水化合物和熒光染料諸如近紅外(NIR)造影劑的溶液，其中該溶液在水性條件下諸如在體內(nèi)凝固而形成例如凝膠、玻璃、半固體、固體、晶體或它們的任何混合物。本公開還涉及此類溶液的制備以及此類溶液用于體內(nèi)成像和/或外科手術(shù)或介入性治療手術(shù)的引導(dǎo)的用途。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】包含作為基準(zhǔn)標(biāo)記物的熒光染料的溶液
本公開涉及一種包含非水溶性碳水化合物和熒光染料諸如近紅外(NIR)造影劑的溶液，其中該溶液在水性條件下諸如在體內(nèi)凝固而形成例如凝膠、玻璃、半固體、固體、晶體或它們的任何混合物。本公開還涉及此類溶液的制備以及此類溶液用于體內(nèi)成像和/或外科手術(shù)和/或介入性手術(shù)的引導(dǎo)的用途。
技術(shù)介紹
外科手術(shù)長期以來一直都是實體腫瘤治療的基石。外科手術(shù)的范圍、外科手術(shù)方法及其成功結(jié)局根據(jù)癌的類型、其階段、大小、分布和位置而有差別。在癌早期進(jìn)行外科手術(shù)會產(chǎn)生良好治療結(jié)局。外科手術(shù)的目標(biāo)可為姑息性或根治性的。姑息性外科手術(shù)的目的在于緩解癌所引起的癥狀并且根治性外科手術(shù)具有治愈性意圖。有時也以預(yù)防癌為目的進(jìn)行外科手術(shù)，如切除結(jié)直腸癌前病變或切除肺部磨玻璃樣影的情況。對于具有治愈性和預(yù)防性意圖的癌外科手術(shù)而言，從患者體內(nèi)去除所有惡性細(xì)胞最為重要。因此，外科手術(shù)的精準(zhǔn)度變得最為重要。當(dāng)外科醫(yī)生的肉眼無法看見靶標(biāo)時，需要外科手術(shù)的周密規(guī)劃。出于規(guī)劃目的，使用術(shù)前掃描(最常用MRI和CT)來構(gòu)建靶標(biāo)結(jié)構(gòu)和器官的3D模型。由術(shù)前掃描進(jìn)行的體積重建也是建立患者特定的虛擬現(xiàn)實仿真的基礎(chǔ)，外科醫(yī)生可在實施實際干預(yù)之前通過該患者特定的虛擬現(xiàn)實仿真來執(zhí)行手術(shù)培訓(xùn)。利用得越來越多的另一種方法是外科手術(shù)的實時圖像引導(dǎo)的使用。諸如C形臂和術(shù)中錐束計算機(jī)斷層掃描(CBCT)之類的技術(shù)被整合進(jìn)綜合手術(shù)室中。這同樣適用于熒光透視和磁共振成像(MRI)。然而，C形臂和CBCT均以基于x射線的成像為基礎(chǔ)，其中軟組織不可見并且金組織標(biāo)記物通常用作伴侶。如就乳腺癌而言，超聲有時也用于術(shù)中引導(dǎo)(使用和不使用標(biāo)記物)。在肺癌中，篩查程序不斷涌現(xiàn)并且越來越多數(shù)量的小型孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)在早期被鑒別。最佳地，應(yīng)在診斷時通過電視輔助胸腔鏡手術(shù)(VATS)來手術(shù)摘除此類SPN以防止該疾病的進(jìn)展。該情況給外科醫(yī)生和患者都帶來了棘手問題，這是因為大多數(shù)SPN具有較小的大小和/或離胸膜的距離，因而是非捫及性的，使得外科醫(yī)生不可能定位和摘除它們。因此，VATS手術(shù)要一直延遲到結(jié)節(jié)已長到可捫及的大小。此類延遲是不盡人意的并且增加了進(jìn)展到轉(zhuǎn)移癌的風(fēng)險，這會顯著惡化預(yù)后并增加治療相關(guān)費用。現(xiàn)代乳腺X線攝影能鑒別對于外科醫(yī)生準(zhǔn)確定位和切除富有挑戰(zhàn)性的大小越來越小的病變。當(dāng)前應(yīng)用了多種方法來改善手術(shù)結(jié)局，包括導(dǎo)絲導(dǎo)向定位(WGL)和放射導(dǎo)向隱匿性病灶定位(ROLL)。所觀察到的手術(shù)引導(dǎo)的有益效果已將ROLL技術(shù)的使用擴(kuò)展到孤立性肺腫瘤和甲狀腺癌。為了克服在外科手術(shù)期間鑒別癌病變的問題，因此深入探究了可在外科手術(shù)期間定位和鑒別的標(biāo)記物以在外科手術(shù)披露(surgicaldisclosure)期間充分利用診斷圖像的潛能。所測試的標(biāo)記物的示例是：(i)組織顏色染料(諸如亞甲基藍(lán))和近紅外(NIR)染料(諸如ICG)，(ii)碘油(一種不透射線的油)，(iii)帶鉤鋼絲(Hookwire)，(iv)金基準(zhǔn)，以及(v)99mTc放射性標(biāo)記的標(biāo)記物。最佳標(biāo)記物是：i)診斷圖像上可見，ii)在外科手術(shù)期間易于定位在任何組織深度處，iii)在布置后不會移位或遷移，iv)可以以高精準(zhǔn)度定位，以及v)不會給患者帶來附加風(fēng)險，諸如氣胸或其他不必要的并發(fā)癥。然而，當(dāng)前可用的標(biāo)記物均不滿足這些標(biāo)準(zhǔn)。NIR-相機(jī)、SPECT掃描儀和γ探針檢測器不僅被整合進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)外科手術(shù)中，而且被整合進(jìn)機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)中，諸如得自直覺外科手術(shù)公司(IntuitiveSurgical)的達(dá)芬奇系統(tǒng)。這同樣適用于PET掃描儀。機(jī)器人輔助外科手術(shù)使用機(jī)械臂來執(zhí)行腹腔鏡手術(shù)。使用機(jī)器人外科手術(shù)的優(yōu)點包括更佳的可視化、增強的敏捷度和更大的精準(zhǔn)度，這給患者帶來了許多有益效果，包括減少的疼痛和不適、更快的恢復(fù)時間和更快重返正常活動、更小的切口，從而降低感染的風(fēng)險并最大程度減少疤痕的形成。因此本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)良好的基準(zhǔn)標(biāo)記物以與圖像引導(dǎo)外科手術(shù)領(lǐng)域中不斷發(fā)展的技術(shù)一起使用。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本公開提供了用于引導(dǎo)外科干預(yù)或體內(nèi)部位的標(biāo)記(諸如在活檢之后)的優(yōu)異基準(zhǔn)標(biāo)記物。本公開提供了一種可注射溶液，該可注射溶液在水性條件諸如在體內(nèi)凝固而形成例如凝膠、玻璃、半固體、固體、晶體或它們的任何混合物，之后其可提供用于熒光染料的控制釋放或保留的系統(tǒng)和/或充當(dāng)通過一種或多種成像模式來成像的組織標(biāo)記物。本公開的溶液將現(xiàn)代生物材料和染料技術(shù)結(jié)合到新的外科手術(shù)標(biāo)記物中，該新的外科手術(shù)標(biāo)記物是生物相容性的，可降解的，在多種圖像模式上可見，并且可易于注射，與最先進(jìn)的支氣管鏡相容。本公開的溶液的其他優(yōu)點包括其與常規(guī)注射器和針注射以及最先進(jìn)的注射技術(shù)相容，該最先進(jìn)的注射技術(shù)包括但不限于：內(nèi)窺鏡、CT和US引導(dǎo)抽吸和注射技術(shù)。因此本公開的溶液提供了熒光染料在所定義的位置處例如在腫瘤、異物、臨界邊緣和神經(jīng)的部位處的沉積。本公開涉及一種溶液，該溶液包含非水溶性碳水化合物、熒光染料和具有-2至2范圍內(nèi)的logP的溶劑。在一個方面，熒光染料具有高于2的logP。熒光染料的疏水性確保熒光染料在溶液中的擴(kuò)散速率較低和/或其對水相的親和力較低，從而熒光染料保留在沉積的溶液中。在將溶液施用到例如腫瘤的部位后，溶液的溶劑擴(kuò)散到周圍環(huán)境中，使得溶液粘度增加并最終使溶液凝固而形成例如凝膠、玻璃、半固體、固體、晶體或它們的任何混合物，從而提供熒光染料的動力學(xué)陷阱。從而熒光染料保留在所施用的注射部位或直接施用(例如腫瘤切除之后分散在手術(shù)瘤床中)的部位處，這允許基準(zhǔn)標(biāo)記物的精準(zhǔn)定位。在第二另選方面，熒光染料共價地綴合至聚乙二醇(PEG)并且具有高于2000的分子量。PEG的親水性質(zhì)提供了熒光染料從溶液的釋放，之后當(dāng)向有此需要的個體施用時，熒光染料-PEG綴合物可進(jìn)入?yún)^(qū)域淋巴系統(tǒng)，對該區(qū)域淋巴系統(tǒng)進(jìn)行染色并且積聚在淋巴結(jié)中。本公開的基于凝膠的基準(zhǔn)標(biāo)記物的有益效果包括與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)程序相比凝膠不易因擴(kuò)散而遷移或散布，可適應(yīng)多種成像模式諸如NIR/PET/SPECT/CT標(biāo)記物，不需要在治療結(jié)束后進(jìn)行外科手術(shù)移除，具有改善的生物相容性并且可使用微創(chuàng)應(yīng)用方法來插入/注射。總的來說，這引起了改善的患者舒適度和治療結(jié)局，并且通過小號針或支氣管鏡的易注射性擴(kuò)展了基準(zhǔn)標(biāo)記物相關(guān)的可能指征。如上文所述，圖像引導(dǎo)外科手術(shù)領(lǐng)域中需要良好基準(zhǔn)標(biāo)記物。本公開的溶液可適應(yīng)多種成像模式諸如NIR/PET/SPECT/CT/MRI/US標(biāo)記物，并且可與PET或SPECT成像或者手持式γ探針檢測一起使用。當(dāng)前，還沒有能夠?qū)⒎派湫员Ａ粼谧⑸洳课坏囊后w基準(zhǔn)標(biāo)記物技術(shù)，而是采用不太有吸引力的方法，在該方法中在CT引導(dǎo)下將用CT造影劑稀釋的99mTc標(biāo)記大團(tuán)聚體的溶液注射到結(jié)節(jié)中。然而，此類溶液存在標(biāo)記物的快速清除和活性的散布，這會降低精準(zhǔn)度和可用性。理想標(biāo)記物應(yīng)在診斷圖像上可見并且在VATS手術(shù)期間易于鑒別。本公開描述了這樣的多模態(tài)基準(zhǔn)標(biāo)記物：i)易于使用非引導(dǎo)式注射、注射的超聲(US)、計算機(jī)斷層掃描(CT)或熒光透視圖像引導(dǎo)來注射進(jìn)患病組織中，以及ii)將改善本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
1.一種溶液，所述溶液包含：/na.非水溶性碳水化合物，/nb.熒光染料，和/nc.具有-2至2范圍內(nèi)的logP的有機(jī)溶劑。/n
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】20180619 EP 18178519.7;20181105 EP 18204336.41.一種溶液，所述溶液包含：
a.非水溶性碳水化合物，
b.熒光染料，和
c.具有-2至2范圍內(nèi)的logP的有機(jī)溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述熒光染料具有高于2的logP，從而在水性條件下提供所述熒光染料在所述溶液中的保留。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中在水性條件下5小時后釋放小于10％的所述熒光染料，諸如小于5％。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中所述熒光染料是近紅外(NIR)造影劑。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中NIR造影劑選自酞菁、萘酞菁、卟吩、蒽菁和花青染料。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中NIR造影劑是酞菁，諸如PC1、PC2和/或PC3。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中所述熒光染料綴合至選自以下的非水溶性碳水化合物：SAIB、SSIB和LOIB。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述非水溶性碳水化合物包括選自以下的二糖：麥芽糖、海藻糖、乳糖和蔗糖，其中一個或多個羥基被官能化而使得所述碳水化合物呈非水溶性。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中所述非水溶性碳水化合物包含被官能化而形成C2-C7酯的一個或多個羥基。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中被官能化而形成C2-C7酯的羥基的數(shù)量為n、n-1、n-2、n-3、n-4或n-5，其中n為所述碳水化合物的羥基的總數(shù)。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中通過所述碳水化合物的羥基與C2-C7烷酰基的羰基之間的鍵合來形成所述C2-C7酯。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中所述C2-C7烷酰基選自乙酰基、丙酰基、異丁酰基和苯甲酰基。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中所述非水溶性碳水化合物選自麥芽糖八異丁酸酯(MOIB)、蔗糖二乙酸六異丁酸酯(SAIB)、蔗糖八異丁酸酯(SOIB)、乳糖八異丁酸酯(LOIB)和海藻糖八異丁酸酯(TOIB)。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的溶液，其中所述有機(jī)溶劑在水性條件下從所述溶液向外擴(kuò)散，從而提供凝膠、玻璃、半固體、固體、晶體或它們的任何組合。
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：喬納斯·羅薩格·亨里克森，托馬斯·拉爾斯·安德雷森，安德斯·伊萊亞斯·漢森，安德烈亞斯·圖·英格曼·延森，琳達(dá)·瑪麗亞·布魯恩，拉斯馬斯·艾爾明·約爾克，
申請(專利權(quán))人：丹麥技術(shù)大學(xué)，納諾維股份公司，
類型：發(fā)明
國別省市：丹麥;DK
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