包括脫甲基步驟的植物大麻素的合成制造技術

一種使式I的甲基化植物大麻素化合物脫甲基以形成式II的植物大麻素化合物的方法：

Synthesis of plant cannabinoids including demethylation

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】包括脫甲基步驟的植物大麻素的合成
本專利技術涉及植物大麻素的合成方法。
技術介紹
大麻已在傳統醫學中使用了數千年，并于19世紀30年代首次引入西方醫學。最初的用途是鎮痛、鎮靜、抗炎、鎮痙和抗驚厥的作用。100多年后，由于對其安全性的擔憂，大麻從被列為用于醫學治療的藥物轉變為麻醉性藥物，1970年之前在美國被歸類為附表I藥物，這意味著它沒有被接受的醫學用途。盡管被歸類為預定麻醉品，但人們仍對大麻的神經生物學進行了研究，從而在1988年發現了內源性大麻素系統(endocannabinoidsystem，ECS)，并在五年后鑒定了大麻素受體1(CB1)和CB2。CB1集中在中樞神經系統(centralnervoussystem，CNS)中，而CB2被發現主要在周圍神經中產生不同的功能。CB1調節情緒、食欲、記憶和疼痛，而CB2則與免疫相關。植物大麻素存在六個主要的結構類型：四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)、大麻二酚(cannabidiol，CBD)、大麻萜酚(cannabigerol，CBG)、大麻環萜酚(cannabichromene，CBC)、大麻環酚(CBL)和大麻酚(cannabinol，CBN)。當在苯酚和脂族鏈之間的芳基上引入羧酸時，則包含后綴A，而丙基對戊基鏈則包含后綴V，或二者的組合。從提取物中可獲得的每一種類型的量取決于植物的種類、生長條件和地點、提取方法，以及是葉、芽、莖或根以及在哪個生長點被提取。植物大麻素以屈大麻酚(dronabinol)(一種包括THC作為活性成分的口服膠囊)和nabiximols(Sativex)(一種包括THC和CBD的1：1混合物的口腔噴霧劑)的形式回到藥房。圍繞這兩種藥物的研究表明，當使用單一化合物或多種天然產物的制劑時，可獲得非常不同的效果。考慮到這些觀察結果，大麻的前進方向似乎是活性成分組合的多種制劑，從而實現所需的效果。需要對單個組分進行全面測試。植物提取物的局限性在于，某些活性成分只能獲得很少的量，或者在分離過程中會改變結構，因此獲取足夠的用于測試的量已是最低限度，更不用說藥物制劑了。因此，需要全合成或半合成的方法學來提供大量的這些化合物作為單個活性成分來用于測試，或增加提取物中的活性成分比例以用于理想的藥物制劑。但是，合成方案也很受限制，大多數化合物的報道很少，在報道了方法的情況下，只能提供非常少量的目標化合物。此外，目前尚無已報道的用于合成大多數植物大麻素的方法。那些少量的已報道的方法并不適用于大規模的應用。本專利技術的一個目的在于解決和/或改善現有技術中的至少一個問題。在說明書中對任何現有技術的引用不是承認或暗示該現有技術在任何管轄范圍內構成公知常識的一部分，或者可以合理地預期該現有技術被本領域技術人員理解、視為與其他現有技術相關和/或與之結合。
技術實現思路
在本專利技術的第一方面，本專利技術提供了一種使式I的甲基化植物大麻素化合物脫甲基以形成式II的植物大麻素化合物的方法：其中：R1選自：取代或未取代的C1-C5烷基；R2選自：OH或O，且R3選自：取代或未取代的環己烯，取代或未取代的C2-C8烯烴或取代或未取代的C2-C8二烯烴；或R2為O，并且R2和R3一起形成環結構，其中R2為內環原子；其中所述方法包括在溶解的無機堿性鹽存在下將包括甲基化植物大麻素化合物和極性非質子溶劑的反應混合物加熱足以使至少一部分的甲基化植物大麻素化合物脫甲基并形成植物大麻素化合物的時間。在本專利技術的第二方面，提供了一種用于制備式II的植物大麻素化合物的方法，該方法包括：使包括在溶劑中的式A的化合物和式B的化合物的第一反應混合物處于反應條件下，使得式A和式B的化合物一起根據反應方案I進行縮合反應，以形成式I的甲基化大麻素化合物：其中：R1選自：未取代的C1-C5烷基；R2’是OHR3’選自：取代或未取代的環己烯，取代或未取代的C2-C8烯烴或取代或未取代的C2-C8二烯烴R2是R2’，R3是R3’；或R2是O，并且R2和R3一起形成環結構，其中R2是內環原子其中所述方法進一步包括在溶解的無機堿性鹽存在下將包括甲基化植物大麻素化合物和極性非質子溶劑的第二反應混合物加熱足以使至少一部分的甲基化植物大麻素化合物根據反應方案II脫甲基并形成植物大麻素化合物的時間；在第二方面的一個實施方案中，所述反應條件包括約-10℃或更低的零下溫度(然而高于第一反應混合物中溶劑的凝固點)，例如-10℃至-30℃。優選地，所述溫度為-15℃或更低。更優選地，所述溫度約為-20℃。在第二方面的一個實施方案中，第一反應混合物進一步包括BF3.OEt2。優選地，BF3.OEt2存在的量為約0.05摩爾當量(相對于式B的化合物)至約0.50摩爾當量。更優選地，BF3.OEt2存在的量為約0.07摩爾當量至約0.45摩爾當量。在上述實施方案的一種形式中，BF3.OEt2存在的量為約0.05摩爾當量至約0.25摩爾當量。優選地，BF3.OEt2存在的量為約0.07摩爾當量至約0.20摩爾當量。最優選地，BF3.OEt2存在的量為約0.10摩爾當量。專利技術人發現，使用在該范圍內的量的BF3.OEt2有助于形成其中R2和R3為R2’和R3’的化合物。在本專利技術的這種形式中，所述方法可以進一步包括用附加量的BF3.OEt2處理式II的化合物，并且從零下溫度加熱第一反應混合物以形成根據式II的、其中R2為O且R2和R3一起形成環結構的化合物，其中R2是內環原子。優選地，在該步驟期間，將反應混合物從零下溫度加熱至約0℃。還優選BF3.OEt2的附加量為約0.10摩爾當量。在上述實施方案的另一種形式中，BF3.OEt2存在的量為大于0.25摩爾當量至0.50摩爾當量。優選地，BF3.OEt2存在的量為約0.35摩爾當量至約0.45摩爾當量。最優選地，BF3.OEt2存在的量為約0.40摩爾當量。專利技術人發現，使用在該范圍內的量的BF3.OEt2有助于形成其中R2為O且R2和R3一起形成環結構的化合物，其中R2為內環原子。在第一或第二方面的一個實施方案中，所述甲基化植物大麻素化合物是式IA的化合物，并且所述植物大麻素化合物是式IIA的化合物：其中：R2為OH，R5為C(CH3)＝CH2，或R2為O，R5為C(CH2)2，且R2和R5通過共價鍵連接；并且R4選自：取代或未取代的C1-C4烷基、COOH、COOC1-C4烷基、OC1-C4烷基、COC1-C4烷基、四氫吡喃、芐基、對甲氧基芐基和OH。在第一或第二方面的一個實施方案中，所述甲基化植物大麻素化合物是式IB的化合物，并且所述植物大麻素化合物是式IIB的化合物：在第一或第二方面的一個實施方案中，所述甲基化植物大麻素化合物為式IC的化合物，并且所述植物大麻素化合物為式IIC的化合物：其中R6和R7一起形成稠環結本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種使式I的甲基化植物大麻素化合物脫甲基以形成式II的植物大麻素化合物的方法：/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20170816 AU 20179032881.一種使式I的甲基化植物大麻素化合物脫甲基以形成式II的植物大麻素化合物的方法：



其中：
R1選自：取代或未取代的C1-C5烷基；
R2選自：OH或O，且R3選自：取代或未取代的環己烯，取代或未取代的C2-C8烯烴或取代或未取代的C2-C8二烯烴；或R2為O，并且R2和R3一起形成環結構，其中R2為內環原子；
其中所述方法包括在溶解的無機堿性鹽存在下將包括甲基化植物大麻素化合物和極性非質子溶劑的反應混合物加熱足以使至少一部分的甲基化植物大麻素化合物脫甲基并形成植物大麻素化合物的時間。


2.一種制備式II的植物大麻素化合物的方法，包括：
使包括在溶劑中的式A的化合物和式B的化合物的第一反應混合物處于反應條件下，使得所述式A和式B的化合物一起根據反應方案I進行縮合反應，以形成式I的甲基化大麻素化合物：



反應方案I
其中：
R1選自：取代或未取代的C1-C5烷基；
R2’是OH
R3’選自：取代或未取代的環己烯，取代或未取代的C2-C8烯烴或取代或未取代的C2-C8二烯烴
R2是R2’，R3是R3’；或R2是O，并且R2和R3一起形成環結構，其中R2是內環原子
其中所述方法進一步包括在溶解的無機堿性鹽存在下將包括所述甲基化植物大麻素化合物和極性非質子溶劑的第二反應混合物加熱足以使至少一部分的所述甲基化植物大麻素化合物根據反應方案II脫甲基并形成植物大麻素化合物的時間；



反應方案II。


3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述甲基化植物大麻素化合物為式IA的化合物，并且所述植物大麻素化合物為式IIA的化合物：



其中：
R2為OH，R5為C(CH3)＝CH2，或R2為O，R5為C(CH2)2，且R2和R5通過共價鍵連接；并且
R4選自：C1-C4烷基、COOH、COOC1-C4烷基、OC1-C4烷基、COC1-C4烷基、四氫吡喃、芐基、對甲氧基芐基和OH。


4.根據權利要求3所述的方法，其中所述甲基化植物大麻素化合物為式IB的化合物，
并且所述植物大麻素化合物為式IIB的化合物：

【專利技術屬性】
技術研發人員：T·里基，M·斯科特，M·卡西歐，
申請(專利權)人：悉尼大學，
類型：發明
國別省市：澳大利亞;AU