一種匹多莫德的精制方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，公開了免疫調(diào)節(jié)劑匹多莫德的精制方法。本發(fā)明專利技術(shù)所述精制方法是將匹多莫德粗品用乙腈和水加熱溶解，加入硅藻土熱過濾，濾液進(jìn)行降溫結(jié)晶，結(jié)晶后過濾、洗滌、干燥獲得白色的高純度的匹多莫德成品。本發(fā)明專利技術(shù)所述精制方法所得匹多莫德的純度高，單個最大雜質(zhì)小，外標(biāo)含量高，收率高，工藝安全環(huán)保，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

A refining method of pidomode

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種匹多莫德的精制方法
本專利技術(shù)涉及藥物合成
，特別涉及匹多莫德的精制方法。
技術(shù)介紹
匹多莫德是一種全合成的免疫刺激調(diào)節(jié)劑，通過刺激非特異性自然免疫，體液免疫和細(xì)胞免疫產(chǎn)生效應(yīng)。匹多莫德化學(xué)名稱為(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸，其結(jié)構(gòu)如下：在匹多莫德的合成工藝中雜質(zhì)含量控制是關(guān)鍵，降低雜質(zhì)的方法可通過制備、結(jié)晶等方式實(shí)現(xiàn)。對比現(xiàn)有的制備匹多莫德的專利技術(shù)，專利CN201710548117公開的技術(shù)制備的匹多莫德在綜合考慮收率和純度的前提下最為優(yōu)質(zhì)，但是基于其反應(yīng)原理、反應(yīng)條件及反應(yīng)的后處理方法，不可避免的會帶來多種不易除去的雜質(zhì)及有機(jī)溶劑，從而影響匹多莫德的產(chǎn)品質(zhì)量。因此，為了控制匹多莫德的產(chǎn)品質(zhì)量，匹多莫德的精制方法的研究仍然具有重大意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
有鑒于此，本專利技術(shù)的目的在于提供一種匹多莫德的精致方法。本方法安全環(huán)保、收率高、質(zhì)量好、成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。所得匹多莫德成品的雜質(zhì)少，且總量低，質(zhì)量高于現(xiàn)有技術(shù)。專利CN201710548117公開的匹多莫德制備方法如下所述：以L-噻唑烷-4-羧酸-叔丁酯和L-（叔丁氧羰基）-焦谷氨酸為起始原料，經(jīng)過簡單的縮合、水解、濃縮3個步驟獲得匹多莫德產(chǎn)品，由于產(chǎn)品未經(jīng)精制，產(chǎn)品中含有的雜質(zhì)種類主要未反應(yīng)完全的原料、中間體、后處理過程中產(chǎn)生的一些有機(jī)鹽、無機(jī)鹽以及有機(jī)酸等。本專利技術(shù)解決其技術(shù)問題所采用的一個技術(shù)方案是：一種匹多莫德的精制方法，包括以下步驟：（1）按1g：5~10mL的比例將匹多莫德粗品加到乙腈中加熱溶解，然后加入1g匹多莫德：0.1g水比例的水以及1g匹多莫德：0.1~0.5g硅藻土比例的硅藻土，于80~95℃保溫攪拌1~2小時，趁熱過濾除去硅藻土，硅藻土用適量的乙腈洗滌后抽干，合并濾液；（2）將上述得到的濾液加入反應(yīng)器中，控制溫度在80~90℃，保持?jǐn)嚢?~2小時，然后開始緩慢降溫，以每小時5~10℃的速率降溫，降至60~70℃的時候，向其中加入適量晶種，并保溫攪拌0~1小時，然后再以上述的降溫速率繼續(xù)降溫，最終降至10~25℃并保溫攪拌2~5小時，然后過濾，母液回收套用，濾餅用適量0~10℃的乙腈洗滌，抽干，干燥獲得匹多莫德精制品。進(jìn)一步地，步驟（1）中匹多莫德與乙腈的比例為1g：6.5mL。進(jìn)一步地，步驟（1）中匹多莫德與硅藻土的比例為1g：0.3g。進(jìn)一步地，步驟（1）中保溫溫度為85~90℃，攪拌時間為1.5小時。進(jìn)一步地，步驟（1）中洗滌硅藻土的乙腈的用量為1mL乙腈：1g硅藻土。進(jìn)一步地，步驟（2）中降溫速率為每小時8℃。進(jìn)一步地，步驟（2）中最終降至18℃，并保溫攪拌3小時。進(jìn)一步地，步驟（2）中用適量0~10℃的乙腈洗滌，乙腈的用量為步驟（1）中乙腈用量的10%。進(jìn)一步地，步驟（2）的干燥條件為85℃，0.100MPa。本專利技術(shù)的有益效果如下：通過采用本專利技術(shù)的精制方法能夠有效降低匹多莫德中的各種雜質(zhì)，保證相關(guān)單個最大雜質(zhì)小于0.05%，總雜小于0.5%，同時有效地除去了產(chǎn)品中的各種鹽類及有機(jī)酸，彌補(bǔ)了原有技術(shù)中產(chǎn)品外標(biāo)含量低的缺陷，同時精制的收率在90%~95%，操作簡便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式本專利技術(shù)提供了一種匹多莫德的精制方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本專利技術(shù)。本專利技術(shù)的方法及應(yīng)用已通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本專利技術(shù)技術(shù)。本專利技術(shù)采用的試劑皆為普通市售品，皆可于市場購得。實(shí)施例1：匹多莫德的制備縮合：取L-噻唑烷-4-羧酸叔丁酯190g、L-（叔丁氧羰基）-焦谷氨酸240g溶于3L二氯甲烷溶劑中，攪拌冷卻至4℃，滴加加入三乙胺280mL，然后加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽200g和1-羥基苯并三唑一水合物160g，自然升溫至室溫，反應(yīng)10小時。反應(yīng)液分別用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到黃色油狀物中間體378g，收率為89.5%。水解：取上述縮合反應(yīng)得到的黃色油狀中間體360g溶于10%鹽酸的二氯甲烷溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮得匹多莫德粗品205g，收率為88.7%，純度為98.3%，最大單一雜質(zhì)小于0.5%，外標(biāo)含量96.3%。實(shí)施例2：匹多莫德的精制取實(shí)施例1得到的匹多莫德粗品20g，置于一反應(yīng)瓶中，然后加入200mL乙腈、2g水、2g硅藻土，升溫至86℃溶解完全，并且保溫攪拌1.5小時，趁熱過濾濾去硅藻土并收集濾液于一反應(yīng)瓶中，濾餅硅藻土用2mL乙腈洗滌后抽干，合并濾液。將上述得到的濾液在反應(yīng)瓶中升溫至86℃溶解完全，并且保溫攪拌2小時，然后開始以每小時8℃的速率緩慢降溫，降至65℃的時候，向其中加入少量晶種，加完后保溫攪拌0.5小時，然后繼續(xù)以上述速率降溫，最終降至18℃并在此溫度下保溫攪拌3小時，然后過濾，濾出母液回收套用，濾餅用20mL事先冷凍至0~10℃的乙腈洗滌，抽干，收集濾餅并將濾餅在85℃，0.100MPa的條件下真空干燥8小時，得18.8g匹多莫德凈瓶，收率94%，經(jīng)檢測純度99.88%，最大單一雜質(zhì)0.01%，外標(biāo)含量99.94%。參照上述的精制方法，改變步驟（1）中加入乙腈的量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。表1實(shí)施例3：匹多莫德的精制取實(shí)施例1得到的匹多莫德粗品20g，置于一反應(yīng)瓶中，然后加入160mL乙腈、2g水、2g硅藻土，升溫至86℃溶解完全，并且保溫攪拌1.5小時，趁熱過濾濾去硅藻土并收集濾液于一反應(yīng)瓶中，濾餅硅藻土用2mL乙腈洗滌后抽干，合并濾液。將上述得到的濾液在反應(yīng)瓶中升溫至86℃溶解完全，并且保溫攪拌2小時，然后開始以每小時8℃的速率緩慢降溫，降至65℃的時候，向其中加入少量晶種，加完后保溫攪拌0.5小時，然后繼續(xù)以上述速率降溫，最終降至18℃并在此溫度下保溫攪拌3小時，然后過濾，濾出母液回收套用，濾餅用20mL事先冷凍至0~10℃的乙腈洗滌，抽干，收集濾餅并將濾餅在85℃，0.100MPa的條件下真空干燥8小時，得18.8g匹多莫德凈瓶，收率95.3%，經(jīng)檢測純度99.66%，最大單一雜質(zhì)0.05%，外標(biāo)含量99.91%。對比實(shí)施例取實(shí)施例1得到的匹多莫德粗品20g，置于一反應(yīng)瓶中，然后加入160mL乙醇、2g水、2g硅藻土，升溫至86℃溶解完全，并且保溫攪拌1.5小時，趁熱過濾濾去硅藻土并收集濾液于一反應(yīng)瓶中，濾餅硅藻土用2mL乙醇洗滌后抽干，合并濾液。將上述得到的濾液在反應(yīng)瓶中升溫至86℃溶解完全，并且保溫攪拌2小時，然后開始以每小時本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種匹多莫德的精制方法，包含以下步驟：（1）按1g：5~10mL的比例將匹多莫德粗品加到乙腈中加熱溶解，然后加入1g匹多莫德：0.1g水比例的水以及1g匹多莫德：0.1~0.5g硅藻土比例的硅藻土，于80~95℃保溫攪拌1~2小時，趁熱過濾除去硅藻土，硅藻土用適量的乙腈洗滌后抽干，合并濾液；（2）將上述得到的濾液加入反應(yīng)器中，控制溫度在80~90℃，保持?jǐn)嚢?~2小時，然后開始緩慢降溫，以每小時5~10℃的速率降溫，降至60~70℃的時候，向其中加入適量晶種，并保溫攪拌0~1小時，然后再以上述的降溫速率繼續(xù)降溫，最終降至10~25℃并保溫攪拌2~5小時，然后過濾，母液回收套用，濾餅用適量0~10℃的乙腈洗滌，抽干，干燥獲得匹多莫德精制品。/n

【技術(shù)特征摘要】
1.一種匹多莫德的精制方法，包含以下步驟：（1）按1g：5~10mL的比例將匹多莫德粗品加到乙腈中加熱溶解，然后加入1g匹多莫德：0.1g水比例的水以及1g匹多莫德：0.1~0.5g硅藻土比例的硅藻土，于80~95℃保溫攪拌1~2小時，趁熱過濾除去硅藻土，硅藻土用適量的乙腈洗滌后抽干，合并濾液；（2）將上述得到的濾液加入反應(yīng)器中，控制溫度在80~90℃，保持?jǐn)嚢?~2小時，然后開始緩慢降溫，以每小時5~10℃的速率降溫，降至60~70℃的時候，向其中加入適量晶種，并保溫攪拌0~1小時，然后再以上述的降溫速率繼續(xù)降溫，最終降至10~25℃并保溫攪拌2~5小時，然后過濾，母液回收套用，濾餅用適量0~10℃的乙腈洗滌，抽干，干燥...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陸惠剛，龔利鋒，殷屹峰，
申請(專利權(quán))人：江蘇同禾藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32