MMP9抑制劑及其在預防或治療色素脫失病癥中的用途制造技術

本發明專利技術涉及治療領域，特別是皮膚病學領域。發明專利技術人在本文中首次鑒定到基質金屬蛋白酶?9(MMP9)抑制劑是用于在需要的對象中預防、治療或緩解皮膚色素脫失病癥的活性分子，并描述了包含這些抑制劑的組合物和試劑盒以及它們的用途。發明專利技術人還描述了一種用于篩選適合于預防、治療或緩解色素脫失病癥的藥物活性分子的方法，以及用于評估包含MMP9抑制劑的色素脫失病癥治療的功效或用于在暴露于這種治療的對象中監測色素脫失病癥的過程的方法。

MMP9 inhibitors and their use in the prevention or treatment of depigmentation

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】MMP9抑制劑及其在預防或治療色素脫失病癥中的用途本專利技術涉及治療領域，特別是皮膚病學領域。專利技術人在本文中首次鑒定到基質金屬蛋白酶-9(MMP9)抑制劑是用于在需要的對象中預防、治療或緩解皮膚色素脫失病癥、通常為皮膚色素脫失的活性分子，并描述了包含這些抑制劑的組合物和試劑盒以及它們的用途。專利技術人還描述了一種用于篩選適合于預防、治療或緩解色素脫失病癥、通常為皮膚色素脫失的藥物活性分子的方法，以及用于評估包含MMP9抑制劑的色素脫失病癥治療的功效或用于在暴露于這種治療的對象中監測色素脫失病癥的過程的方法。
技術介紹
白癜風是最常見的皮膚色素脫失病癥。白癜風的估算流行率為世界人口的約0.5％至1％。兩種性別同等地受到影響，并且根據皮膚類型或種族不存在發生率的明顯差異。它的臨床特征在于由色素產生細胞即表皮黑色素細胞的喪失造成的對稱和雙側白斑。為了解釋黑色素細胞的消失，已牽涉到幾種機制，包括遺傳傾向、環境觸發物(例如摩擦)、代謝變化、以及炎性和免疫應答的改變。白癜風被描述為皮膚的獲得性慢性色素脫失病癥，其與包括CD4+和CD8+T細胞兩者的自體免疫組分相關聯。然而，效應性記憶T(TEM)細胞亞群的表型和貢獻到目前為止尚不清楚，并且由于缺少在疾病模型中的廣泛分析而具有爭議。幾種炎性皮膚病/皮膚病例如銀屑病、特應性皮炎、硬皮病、通常為皮膚型硬皮病、黑色素過少癥和白發病引起或伴有色素脫失以及其它癥狀。具體來說，白癜風是一種具有重大的社交和心理影響的使人蒙受恥辱的疾病。通常從純粹的美學來看，這種病癥確實造成生活質量的重大損害，有時與其他慢性疾病例如抑郁癥相當。此外，患有白癜風的患者通常表現出其他慢性炎性病癥例如自體免疫性甲狀腺炎、類風濕性關節炎和炎性腸病。然而，盡管它的普及性和影響力，但到目前為止尚未報道特異性治愈性干預。到目前為止，沒有治療已表現出針對色素脫失的功效。此外，沒有允許阻斷色素脫失或使皮膚色素重新恢復，優選為確定性皮膚色素重新恢復的治療。當前的治療具有總體有限的功效，并且包括局部類固醇或鈣調磷酸酶抑制劑、全身性類固醇和/或UV光(CochraneDatabaseSystRev.2015Feb24；(2):CD003263.doi:10.1002/14651858.CD003263.pub5，用于白癜風的干預(InterventionsforVitiligo)，WhittonME1,PinartM,BatchelorJ,Leonardi-BeeJ,GonzálesU,JiyadZ,EleftheriadouV,EzzedineK.，和JAMA.2016Oct25；316(16):1708-1709.doi:10.1001/jama.2016.12399，用于白癜風的干預(InterventionsforVitiligo)，EzzedineK1,WhittonM2,PinartM3.)，所有這些治療都具有潛在的長期副作用。
技術實現思路
專利技術人在本文中鑒定到基質金屬蛋白酶-9(MMP9)是特異性參與色素脫失病癥的治療靶點，并且首次描述了其抑制劑是用于在需要的對象中預防或治療色素脫失病癥/用于色素脫失病癥、特別是誘導皮膚色素脫失的病癥、通常為皮膚色素脫失的預防或治療的活性分子。因此，本文描述的目的涉及一種基質金屬蛋白酶-9(MMP9)抑制劑或包含這種抑制劑的組合物或試劑盒，其用于在需要的對象中預防、治療或緩解色素脫失病癥/用于色素脫失病癥、通常為皮膚色素脫失的預防、治療或緩解。所述組合物和試劑盒優選地包含所述MMP9抑制劑以及可藥用賦形劑、載體或承載物。此外，專利技術人在本文中描述了用于篩選調節性分子以鑒定感興趣的新藥物并制備藥物組合物、特別是治療性組合物以及能夠防止色素脫失、例如能夠防止表皮黑色素細胞的喪失和/或將黑色素細胞穩定到表皮的基底膜的組合物的方法。本文中描述的特定方法是用于篩選、特別是體外或離體篩選適合于在需要的對象中預防、治療或緩解色素脫失病癥、通常為皮膚色素脫失的藥物活性分子的方法，其中所述方法包括評估所測試的分子抑制MMP9表達或功能，抑制MMP9和Janus激酶(JAK)兩者的表達或功能，特別是選自JAK1、JAK2、JAK3、TYK2及其任何組合的JAK的表達或功能，以誘導黑色素生產和/或黑色素細胞功能、切割E-鈣粘蛋白、提高可溶性E-鈣粘蛋白表達、增加E-鈣粘蛋白的細胞質重新分布、使膜結合的E-鈣粘蛋白重新定位和/或使黑色素細胞穩定到表皮的基底膜的能力的步驟，所述能力指示所測試的分子是適合于在需要的對象中預防、治療或減弱色素脫失病癥、通常為皮膚色素脫失的藥物活性分子。本文中還描述了一種用于評估包含MMP9抑制劑的治療在對象中治療色素脫失病癥、通常為皮膚色素脫失的功效的方法，其中所述方法包括將在t0時從對象獲取的第一生物樣品中可溶性E-鈣粘蛋白的表達與在t1時從所述對象獲取的第二生物樣品中可溶性E-鈣粘蛋白的表達進行比較、通常為體外或離體比較的步驟，t1晚于t0，在t1時獲取的樣品中可溶性E-鈣粘蛋白表達的提高是所述對象中色素脫失病癥的進展的指示物，并且在t1時獲取的樣品中可溶性E-鈣粘蛋白表達的降低是所述對象中色素脫失病癥的消退的指示物。本文中還描述了一種用于在暴露于包含MMP9抑制劑的治療的對象中監測、通常為體外或離體監測色素脫失病癥、通常為皮膚色素脫失的過程的方法，所述方法包括將來自于任何治療之前的被鑒定為患有色素脫失病癥的對象的第一生物樣品中可溶性E-鈣粘蛋白的表達與已暴露于用于治療所述色素脫失病癥的藥物或組合物的同一對象的第二生物樣品中可溶性E-鈣粘蛋白的表達進行比較，所述第二生物樣品中可溶性E-鈣粘蛋白表達的降低是所述藥物或組合物治療或減弱所述色素脫失病癥的有效性的指示物，并且所述第二生物樣品中可溶性E-鈣粘蛋白表達的提高或表達的不受調節是所述藥物或組合物治療或減弱所述色素脫失病癥的無效性的指示物。專利技術詳述皮膚是在生物體與環境之間提供保護性界面的大且復雜的組織。表皮形成它的外表面，并主要由多層被稱為角化細胞的特化表皮細胞構成。黑色素細胞是位于表皮底層的黑色素產生細胞，并負責黑色素這種主要負責皮膚顏色的色素的生產。皮膚可能因許多不同原因受損，包括微生物、化學物質、行為、物理損傷、衰老、UV輻射、癌癥、自體免疫或炎性疾病。表皮黑色素細胞的喪失和/或表皮黑色素細胞的功能異常(例如黑色素細胞對表皮基底膜的粘附的異常、黑色素細胞的增殖異常、炎性蛋白分泌的增加、黑色素和/或黑色素體向角化細胞轉移的異常)的檢測是與皮膚色素脫失相關聯的病癥的病理標志。白癜風這種最常見的色素脫失疾病與黑色素細胞的完全喪失相關聯。參與白癜風的引發的因素大部分仍然未知，但可能包括遺傳傾向和環境觸發物(例如摩擦)。然而，引起黑色素細胞喪失的機制仍然有爭論。已經提出了幾種理論。在白癜風中黑色素細胞固有的異常引起受損黑色素細胞的退化和/或增殖，支持了所述疾病可能由黑色素細胞的原發性缺陷造成這一假說。然而，其他觀察結果強烈支持自體免疫系統的作用，特別是在白癜風的慢性和進展性階段中的作用。全基因組關聯研究(Genomewideassociationstudies)顯示，90％的白癜風易感性基因座編碼免疫系統的組分。此外，白癜風本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種基質金屬蛋白酶?9(MMP9)抑制劑，其用于在需要的對象中預防、治療或緩解色素脫失病癥。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2016.12.16 EP 16306719.21.一種基質金屬蛋白酶-9(MMP9)抑制劑，其用于在需要的對象中預防、治療或緩解色素脫失病癥。2.權利要求1的供使用的抑制劑，其中所述抑制劑使黑色素細胞穩定到表皮的基底膜。3.權利要求1或2的供使用的抑制劑，其中所述抑制劑選自抗體、適體、spiegelmer、抑制性核酸序列、2-[[(4-苯氧基苯基)磺酰基]甲基]-硫雜環丙烷、2-(N-苯甲基-4-甲氧基苯基磺酰氨基)-5-((二乙基氨基)甲基)-N-羥基-3-甲基苯甲酰胺和N-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基]-4′-甲基-4,5′-聯-1,3-噻唑-2′-基}乙酰胺。4.權利要求3的供使用的抑制劑，其中所述抑制劑選自含有包含SEQIDNO：2、3或4的序列或由SEQIDNO：2、3或4的序列構成的重鏈可變區和/或包含SEQIDNO：5的序列或由SEQIDNO：5的序列構成的輕鏈的抗MMP9抗體，GS-5745(Andecaliximab)和CALY-001。5.權利要求1至4任一項的供使用的抑制劑，其中所述色素脫失病癥與炎性皮膚病相關聯。6.權利要求5的供使用的抑制劑，其中所述炎性皮膚病選自白癜風、銀屑病、特應性皮炎、硬皮病、黑色素過少癥和白發病。7.權利要求1至6任一項的供使用的抑制劑，其中所述色素脫失病癥或炎性皮膚病是白癜風。8.一種包含MMP9抑制劑的藥物組合物，其中所述組合物用于在需要的對象中預防、治療或緩解色素脫失病癥，特別是用于在需要的對象中預防、治療或緩解色素脫失或用于使色素脫失的皮膚重新恢復色素。9.權利要求8的藥物組合物，其中所述組合物單獨地或與光療法或選自Janus激酶(JAK)抑制劑和鈣調磷酸酶抑制劑的藥物相組合使用。10.一種用于體外或離體篩選適合于在需要的對象中預防、治療或緩解色素脫失病癥的藥物活性分子的方法，其中所述方法包括評估所測試的分子抑制M...

【專利技術屬性】
技術研發人員：卡地亞·博尼法斯，朱利安·塞納斯查爾，內斯里那·鮑科赫度尼，克萊芒·雅克曼，弗朗西斯格扎維埃·貝爾納，
申請(專利權)人：波爾多大學，法國國家衛生及研究醫學協會，波爾多大學醫學中心，
類型：發明
國別省市：法國,FR