一種葛根素衍生物B及其制備方法以及應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種葛根素衍生物B及其制備方法以及應(yīng)用，所述的葛根素衍生物B的制備方法為：先將葛根素與氯乙酰氯反應(yīng)得化合物A，之后利用化合物A與一系列叔胺反應(yīng)即得所述的葛根素衍生物B；本發(fā)明專利技術(shù)的葛根素衍生物B不僅具有良好的水溶性，且具有良好的抗血小板聚集作用，可以用于制備抗血小板聚集的藥物中。

A puerarin derivative B and its preparation method and Application

The invention relates to a puerarin derivative B and its preparation method and application. The preparation method of the puerarin derivative B is as follows: first, compound A is obtained by reacting puerarin with chloroacetyl chloride, and then puerarin derivative B is obtained by reacting compound A with a series of tertiary amines; the puerarin derivative B of the invention not only has good water solubility, but also has good blood resistance. Plate aggregation can be used to prepare anti-platelet aggregation drugs.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種葛根素衍生物B及其制備方法以及應(yīng)用
本專利技術(shù)涉及一種葛根素衍生物B及其制備方法以及應(yīng)用。
技術(shù)介紹
葛根素屬于異黃酮類化合物，具有退熱、鎮(zhèn)靜和對(duì)垂體后葉素引起的急性心肌出血有保護(hù)作用等。臨床上用于冠心病心絞痛、高血壓等。由于葛根素本身水溶性和脂溶性都不好，口服吸收不完全，生物利用度低。臨床上也主要以注射劑為主，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)注射劑型存在許多不良反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)、休克和溶血性反應(yīng)等。因此，對(duì)葛根素進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾改造，解決其溶解性和生物利用度的課題研究特別有重大意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種水溶性良好且具有良好抗血小板聚集作用的葛根素衍生物B及其制備方法以及應(yīng)用。本專利技術(shù)的目的通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種葛根素衍生物B，其結(jié)構(gòu)式如下：R1、R2、R3均為飽和直鏈烷基，其中R1＝R2＝CH2CH3或C8H17或C10H21，R3＝CH3或CH2CH3。所述的葛根素衍生物B的制備方法，它包括以下步驟：(1)化合物A的合成：將葛根素與氯乙酰氯反應(yīng)得化合物A，其中化合物A的結(jié)構(gòu)式為：(2)目標(biāo)化合物葛根素衍生物B的合成：將步驟(1)所得的化合物A與叔胺反應(yīng)即得所述的葛根素衍生物B；其中，所述叔胺為三乙胺、N-甲基二正辛胺、N-甲基二癸基胺中的一種。葛根素衍生物B合成路線如下：所述的葛根素衍生物B的應(yīng)用，在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用。較之現(xiàn)有技術(shù)而言，本專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于：本專利技術(shù)的葛根素衍生物B不僅具有良好的水溶性，且具有良好的抗血小板聚集作用，可以用于制備抗血小板聚集的藥物中，另外，該葛根素衍生物B只需經(jīng)過(guò)2步反應(yīng)就能得到，可見(jiàn)該葛根素衍生物B還具有合成方法簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明：一種葛根素衍生物B，其結(jié)構(gòu)式如下：R1、R2、R3均為飽和直鏈烷基，其中R1＝R2＝CH2CH3或C8H17或C10H21，R3＝CH3或CH2CH3。所述的葛根素衍生物B的制備方法，它包括以下步驟：(1)化合物A的合成：將葛根素與氯乙酰氯反應(yīng)得化合物A，其中化合物A的結(jié)構(gòu)式為：(2)目標(biāo)化合物葛根素衍生物B的合成：將步驟(1)所得的化合物A與叔胺反應(yīng)即得所述的葛根素衍生物B；其中，所述叔胺為三乙胺、N-甲基二正辛胺、N-甲基二癸基胺中的一種。其中，所述步驟(1)的具體操作方法為：將葛根素溶于有機(jī)溶劑A中，加入有機(jī)堿，控制體系溫度在0-5℃，慢慢滴加氯乙酰氯的有機(jī)溶劑A，滴加氯乙酰氯的過(guò)程中控制體系的溫度不超過(guò)5℃；待氯乙酰氯滴加完畢之后，將體系溫度升高到25-30℃(最優(yōu)控制為28℃)，在25-30℃(最優(yōu)控制為28℃)溫度條件下反應(yīng)20-24h(最優(yōu)控制為22h)后，將反應(yīng)液濃縮，得濃縮物；之后利用硅膠柱層析對(duì)濃縮物進(jìn)行提純得到化合物A；其中，所述葛根素、有機(jī)堿以及氯乙酰氯的摩爾比為1：1-2：1-2，葛根素、有機(jī)堿和氯乙酰氯的摩爾比優(yōu)選為1：1.5：1.2；所述有機(jī)溶劑A為二氯甲烷、氯仿、庚烷、四氫呋喃、甲苯中的一種或幾種的混合物，有機(jī)溶劑A優(yōu)選為氯仿；所述有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、DBU、DBN、DMAP中的一種，所述有機(jī)堿優(yōu)選為吡啶；另外，對(duì)濃縮物進(jìn)行硅膠柱層析時(shí)，所用的洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑，其中，石油醚與乙酸乙酯的體積比為10：1。所述步驟(2)的具體操作方法為：將化合物A溶解于有機(jī)溶劑B，反應(yīng)體系冷卻到0-5℃，在0-5℃條件下加入叔胺，待叔胺加入完畢之后，將體系升溫到45-65℃，反應(yīng)8-20h后，冷卻，得葛根素衍生物B粗產(chǎn)品，之后對(duì)葛根素衍生物B粗產(chǎn)品進(jìn)行提純得葛根素衍生物B；其中化合物A、叔胺的摩爾比為1：1-5，化合物A、叔胺的摩爾比優(yōu)選為1：2；所述的有機(jī)溶劑B為二氯甲烷、氯仿、庚烷、四氫呋喃、甲苯中的一種或者幾種的混合物，有機(jī)溶劑B優(yōu)選為氯仿。下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本專利技術(shù)的內(nèi)容作更細(xì)致闡述:實(shí)施例一：化合物A的合成：將4.16g(0.01mol)葛根素溶解于氯仿中，加入1.19g吡啶(0.015mol)，控制體系溫度0℃，慢慢滴加1.36g氯乙酰氯(0.012mol)的氯仿溶液，滴加氯乙酰氯的過(guò)程中控制體系溫度不超過(guò)5℃，待氯乙酰氯滴加完畢之后，將體系溫度慢慢升高溫度至28℃，在28℃溫度下反應(yīng)22h，反應(yīng)過(guò)程中利用TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)22h后原料點(diǎn)基本消失。之后將反應(yīng)液濃縮，得濃縮物，利用硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)對(duì)濃縮物進(jìn)行提純，得到3.57g化合物A，收率為72.4％。核磁解析：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):8.42(1H,s),7.99(1H,d),7.43(1H,d),7.35(2H,m),6.99(2H,m),5.01(1H,d),4.86(1H,s),4.74(1H,m),4.56(2H,s)，3.41-3.99(5H,m),1.71(1H,s),1.67(1H,s),1.56(1H,s)1.37(1H,s).實(shí)施例二：化合物A的合成：將4.16g(0.01mol)葛根素溶解于氯仿中，加入0.791g吡啶(0.01mol)，控制體系溫度2℃，慢慢滴加1.13g氯乙酰氯(0.01mol)的氯仿溶液，滴加氯乙酰氯的過(guò)程中控制體系溫度不超過(guò)5℃，待氯乙酰氯滴加完畢之后，將體系溫度慢慢升高溫度至25℃，在25℃溫度下反應(yīng)24h，反應(yīng)過(guò)程中利用TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)24h后原料點(diǎn)基本消失。之后將反應(yīng)液濃縮，得濃縮物，利用硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)對(duì)濃縮物進(jìn)行提純，得到3.32g化合物A，收率為67.4％。實(shí)施例三：化合物A的合成：將4.16g(0.01mol)葛根素溶解于氯仿中，加入1.582g吡啶(0.02mol),控制體系溫度0℃，慢慢滴加2.26g氯乙酰氯(0.02mol)的氯仿溶液，滴加氯乙酰氯的過(guò)程中控制體系溫度不超過(guò)5℃，待氯乙酰氯滴加完畢之后，將體系溫度慢慢升高溫度至30℃，在30℃溫度下反應(yīng)20h，反應(yīng)過(guò)程中利用TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)20h后原料點(diǎn)基本消失。之后將反應(yīng)液濃縮，得濃縮物，利用硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)對(duì)濃縮物進(jìn)行提純，得到3.41g化合物A，收率為69.2％。實(shí)施例四：化合物A的合成：將4.16g(0.01mol)葛根素溶解于氯仿中，加入1.19g吡啶(0.015mol)，控制體系溫度2℃，慢慢滴加1.36g氯乙酰氯(0.012mol)的氯仿溶液，滴加氯乙酰氯的過(guò)程中控制體系溫度不超過(guò)5℃，待氯乙酰氯滴加完畢之后，將體系溫度慢慢升高溫度至30℃，在30℃溫度下反應(yīng)22h，反應(yīng)過(guò)程中利用TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)22h后原料點(diǎn)基本消失。之后將反應(yīng)液濃縮，得濃縮物，利用硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)對(duì)濃縮物進(jìn)行提純，得到3.38g化合物A，收率為68.7％。實(shí)施例五：目標(biāo)產(chǎn)物葛根素衍生物B-1的合成，葛根素衍生物B-1的結(jié)構(gòu)式為：B-1R1＝R2＝R3＝CH2CH3將4.93g(0.01mol)化合物A溶解于氯仿中，將反應(yīng)體系冷卻到0-5℃，在此溫度條件下慢慢加入2.02g(0.02mol)三乙胺的氯仿溶液，三乙胺的加入過(guò)程中控制體系溫度不超過(guò)5℃，待三乙胺加入完畢之后，將體系升溫到62℃，在此溫度條件本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種葛根素衍生物B，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式如下：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種葛根素衍生物B，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式如下：R1、R2、R3均為飽和直鏈烷基，其中R1＝R2＝CH2CH3或C8H17或C10H21，R3＝CH3或CH2CH3。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素衍生物B的制備方法，其特征在于：它包括以下步驟：(1)化合物A的合成：將葛根素與氯乙酰氯反應(yīng)得化合物A，其中化合物A的結(jié)構(gòu)式為：(2)目標(biāo)化合物葛根素衍生物B的合成：將步驟(1)所得的化合物A與叔胺反應(yīng)即得所述的葛根素衍生物B；其中，所述叔胺為三乙胺、N-甲基二正辛胺、N-甲基二癸基胺中的一種。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的葛根素衍生物B的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)的具體操作方法為：將葛根素溶于有機(jī)溶劑A中，加入有機(jī)堿，控制體系溫度在0-5℃，慢慢滴加氯乙酰氯的有機(jī)溶劑A，滴加氯乙酰氯的過(guò)程中控制體系的溫度不超過(guò)5℃；待氯乙酰氯滴加完畢之后，將體系溫度升高到25-30℃，在25-30℃溫度條件下反應(yīng)20-24h后，將反應(yīng)液濃縮，得濃縮物；之后利用硅膠柱層析對(duì)濃縮物進(jìn)行提純得到化合物A；其中，所述葛根素、有機(jī)堿以及氯乙酰氯的摩爾比為1：1-2：1-2。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的葛根素衍生物...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王熱華，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：福州熱方健康科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：福建,35