用于改善皮膚外觀的組合物和方法技術

本發(fā)明專利技術公開了處理皮膚以改善水合、彈性和/或紋理的可注射組合物和方法。所述組合物基于由低分子量透明質(zhì)酸制成的交聯(lián)透明質(zhì)酸基質(zhì)。

Compositions and methods for improving skin appearance

Injectable compositions and methods for treating skin to improve hydration, elasticity, and / or texture are disclosed. The composition is based on a cross-linked hyaluronic acid matrix made from low molecular mass hyaluronic acid.

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于改善皮膚外觀的組合物和方法本專利技術主要涉及可注射組合物，更具體地，涉及用于處理皮膚細紋的基于透明質(zhì)酸的組合物。目前，用于改善全臉或其他重要皮膚表面區(qū)域的皮膚質(zhì)量的可注射處理選項需要多個處理療程(通常3-4次處理，每次3至4周)，并且具有較短的效果持續(xù)時間。皮膚由表皮和真皮構(gòu)成。最外面的表皮由具有下層基膜的復層扁平上皮組成。表皮不含血管，通過真皮的擴散獲得營養(yǎng)。構(gòu)成表皮的主要細胞類型是角化細胞，也存在黑素細胞和朗格漢斯細胞。這層皮膚負責維持身體內(nèi)的水分，并阻擋有害化學物質(zhì)和病原體。真皮位于表皮下方并且包含許多結(jié)構(gòu)，包括血管、神經(jīng)、毛囊、平滑肌、腺體和淋巴組織。真皮(dermis或corium)的厚度通常為3-5mm，是人皮膚的主要組成部分。真皮由結(jié)締組織網(wǎng)絡組成，主要是提供支撐的膠原纖維和提供彈性的彈性組織。主要細胞類型是成纖維原細胞、脂肪細胞(儲存脂肪)和巨噬細胞。透明質(zhì)酸(HA)是真皮組分的一部分，并且是細胞外基質(zhì)的主要成分。面部老化的發(fā)生是多種因素的結(jié)果：皮膚內(nèi)的固有變化、重力效應、面部肌肉對皮膚的作用(動力性皺紋(dynamiclines))、軟組織損失或移位以及骨損失和組織彈性損失。當表皮開始變薄時，皮膚老化，導致與真皮的結(jié)合處變平。隨著人變老，膠原減少，并且膠原束(其使皮膚充盈)變得松散并喪失強度。當皮膚失去彈性時，其較少能夠耐受拉伸。加上重力、肌肉拉力和組織改變，皮膚開始起皺紋。水分流失和細胞之間的鍵的斷裂也降低皮膚的屏障功能，這會導致皮膚的孔徑增大。眾所周知，眼睛通常是第一個顯示老化跡象的面部特征。因為眼睛周圍的皮膚較薄，所以眼睛周圍的皮膚變化比臉的其余部分更早發(fā)生。眼睛周圍的皮膚含有較少的腺體，并經(jīng)受不斷的眨眼、瞇眼、摩擦和拉動。當臉頰開始下垂時面中部老化，引起鼻唇溝皺褶。鼻唇溝皺褶是從鼻子的兩側(cè)到嘴角的皺紋。隨著面部老化，在面部較低區(qū)域，面部組織下降。這導致所謂的“笑紋”。這些以及其他皺褶和皺紋目前通常用皮下和真皮注射面部美容填充劑來處理，面部美容填充劑增加皮膚所失去的體積，從而減少皺褶和皺紋外觀。透明質(zhì)酸(HA)(hyaluronicacid，也稱為hyaluronan)，目前是真皮填充劑中最常使用的組分之一。透明質(zhì)酸是天然存在的水溶性多糖，特別是糖胺聚糖(glycosaminoglycan)，其為細胞外基質(zhì)的主要成分，廣泛分布在動物組織中。透明質(zhì)酸在所有物種和組織中的結(jié)構(gòu)相同，這使得該多糖成為用作健康和醫(yī)藥中的生物材料的理想物質(zhì)。HA具有優(yōu)異的生物相容性，并且與膠原蛋白不同，其在植入前不需要任何皮膚測試。此外，HA具有結(jié)合大量水的能力，使其成為優(yōu)異的軟組織豐盈劑(volumizer)。為了提高HA在體內(nèi)的壽命，真皮填充劑中的HA通常是交聯(lián)的。化學交聯(lián)HA通過在合適的反應條件下將未交聯(lián)HA與交聯(lián)劑進行反應而形成。通常認為粘度高的基于HA的真皮填充劑——例如高度交聯(lián)和/或由高分子量HA制成和/或具有高HA濃度的填充劑——傾向于在體內(nèi)持續(xù)更長時間。相反地，通常認為粘度低的基于HA的真皮填充劑——例如較輕度交聯(lián)和/或由低分子量HA制成和/或具有低HA濃度的基于HA的真皮填充劑——可能具有較短的體內(nèi)持續(xù)時間。自然地，通過針注射高粘度材料相對更加困難，通常比注射較低粘度的材料需要更低規(guī)格(gauge)的針(例如，相比于27G或30G，需要21G或23G的)。已經(jīng)證明難以開發(fā)一種既容易通過高規(guī)格針(即細針)注射又具有延長的體內(nèi)持續(xù)時間的基于HA的組合物。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術涉及可注射組合物，更具體而言，涉及用于皮內(nèi)注射到皮膚中的可注射組合物。該組合物和方法通過填充淺表皮膚凹陷、和/或改善皮膚質(zhì)量和外觀而提供改善的皮膚外觀和質(zhì)量。一方面，該組合物和方法提供改善的皮膚紋理、增加的皮膚水合和增加的彈性中的至少一種。一方面，本專利技術的組合物是基于透明質(zhì)酸(HA)和HA的藥學上可接受的鹽，例如透明質(zhì)酸鈉(NaHA)。許多長效、高度可注射的本專利技術組合物包含由較低分子量HA制成的交聯(lián)HA基質(zhì)。在一些實施方案中，組合物具有較低的HA濃度。有利地，本文中提供的許多組合物具有延長的效果持續(xù)時間。例如，本文中提供的許多本專利技術組合物和方法具有三個月、四個月、六個月、至一年或以上的效果持續(xù)時間，而不需要每三至四個星期進行多次重復處理(如采取常規(guī)皮內(nèi)注射處理方法所常見地)。在本專利技術的寬的方面，提供一種組合物，所述組合物主要包含HA凝膠，所述HA凝膠包含低分子量HA材料或基本上由低分子量HA材料組成。HA組分包含多于50重量％(例如至少70重量％，例如約90重量％)的低分子量HA。低分子量HA材料的重均分子量不超過約0.20MDa和約0.99MDa，例如為約0.4MDa至約0.8MDa。在一些實施方案中，HA凝膠可以還包含高分子量HA，即分子量為至少約1.0MDa至約4.0MDa的HA材料。一般而言，在包含高分子量HA材料的本專利技術實施方案中，高分子量HA材料的重均分子量是低分子量HA材料的重均分子量的至少兩倍。HA凝膠的HA可以交聯(lián)。例如，HA可通過合適的交聯(lián)劑化學交聯(lián)。在一些實施方案中，交聯(lián)劑選自：1,4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、或1,4-雙(2,3-環(huán)氧丙氧基)丁烷、或1,4-雙縮水甘油基氧基丁烷(它們?nèi)客ǔ７Q為BDDE)，1,2-雙(2,3-環(huán)氧丙氧基)乙烯和1-(2,3-環(huán)氧丙基)-2,3-環(huán)氧環(huán)己烷。在一些實施方案中，組合物具有約10.0mg/g至最高達約17.0mg/g的HA濃度。在一些實施方案中，HA濃度小于約17.0mg/g，例如小于約15.0mg/g。在一些實施方案中，HA濃度為約10.0mg/g至約14.0mg/g。在一些實施方案中，HA濃度為約10.0mg/g、約11.0mg/g、約12.0mg/g、約13.0mg/g或約14.0mg/g。在本專利技術的另一方面，提供使用本專利技術組合物處理皮膚的方法。例如，提供改善皮膚的一種或多種特性或改善皮膚外觀或紋理的方法。一方面，提供處理皮膚干燥、紋理或粗糙和/或彈性的方法。所述方法一般包括通過向皮膚區(qū)域引入組合物的多次間隔隔開的注射來處理皮膚區(qū)域，所述組合物包含含有交聯(lián)HA的透明質(zhì)酸(HA)凝膠，其中經(jīng)處理的皮膚因處理帶來的改善的水合、更光滑的紋理或增加的彈性維持延長的持續(xù)時間，例如，至少約3個月至約一年或以上。在一個特別有利的實施方案中，引入步驟僅以單次處理療程(session)進行，從而消除對重復處理以維持效果持久的需要。在一些實施方案中，引入步驟包括以約2mm至約30mm距離間隔隔開的注射而引入組合物。例如，引入步驟包括以約5mm至約20mm、或約10mm至約15mm距離間隔隔開的注射而引入組合物。在一些實施方案中，組合物以約500微米至約2000微米的注射深度引入，例如約1000微米的深度。在優(yōu)選實施方案中，組合物以約0.5mm至約5.0mm，優(yōu)選約1.0mm至約4.0mm，更優(yōu)選約1.5mm至約3.0mm的注射深度引入。一般而言，較深的注射提供改善的水合結(jié)果。另一方面，本專利技術提供一種處理皮膚粗糙的方法，包括通過向皮膚區(qū)域引入組合物的多次間隔隔開的注射來處理皮膚區(qū)域，所述組合物包含含有交聯(lián)HA的透明質(zhì)酸(HA)凝膠，其中經(jīng)處理的皮膚因處理本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種用于減少皮膚淺表凹陷外觀的可注射組合物，所述組合物包含：透明質(zhì)酸(HA)凝膠，其含有由大于50重量％，至少70重量％或至少約90重量％的低分子量HA材料制成的交聯(lián)HA基質(zhì)，所述低分子量HA材料的重均分子量為約0.20MDa至約0.99MDa，優(yōu)選約400000Da至約800000Da，基于HA材料的總重量計；其中組合物的HA濃度小于約17.0mg/g，例如約10.0mg/g至約14.0mg/g，優(yōu)選約12mg/g；其中交聯(lián)HA基質(zhì)由選自以下的交聯(lián)劑交聯(lián)：1,4?丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、1,2?雙(2,3?環(huán)氧丙氧基)乙烯和1?(2,3?環(huán)氧丙基)?2,3?環(huán)氧環(huán)己烷；其中所述組合物優(yōu)選不包含抗氧化劑或維生素；其中所述組合物從被引入到皮膚中起，維持皮膚淺表凹陷外觀的減少至少約3個月。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2015.02.09 IB PCT/IB2015/0003471.一種用于減少皮膚淺表凹陷外觀的可注射組合物，所述組合物包含：透明質(zhì)酸(HA)凝膠，其含有由大于50重量％，至少70重量％或至少約90重量％的低分子量HA材料制成的交聯(lián)HA基質(zhì)，所述低分子量HA材料的重均分子量為約0.20MDa至約0.99MDa，優(yōu)選約400000Da至約800000Da，基于HA材料的總重量計；其中組合物的HA濃度小于約17.0mg/g，例如約10.0mg/g至約14.0mg/g，優(yōu)選約12mg/g；其中交聯(lián)HA基質(zhì)由選自以下的交聯(lián)劑交聯(lián)：1,4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、1,2-雙(2,3-環(huán)氧丙氧基)乙烯和1-(2,3-環(huán)氧丙基)-2,3-環(huán)氧環(huán)己烷；其中所述組合物優(yōu)選不包含抗氧化劑或維生素；其中所述組合物從被引入到皮膚中起，維持皮膚淺表凹陷外觀的減少至少約3個月。2.權利要求1的組合物，其中組合物從被引入到皮膚中起，維持皮膚淺表凹陷外觀的減少至少約6個月，優(yōu)選至少約9個月或12個月。3.權利要求1或2的組合物，其中組合物包含未交聯(lián)HA，優(yōu)選以小于10％w/w或小于5％w/w的量包含未交聯(lián)HA，基于組合物的總重量計。4.權利要求1-3的組合物，其還包含甘露醇和維生素C衍生物中的至少一種或者還包含利多卡因，優(yōu)選以組合物的約0.1重量％至約5重量％的量包含，例如0.3重量％。5.權利要求4的組合物，其中甘露醇以約0.3％至約0.9％w/w的量存在，基于組合物的總重量計。6.權利要求4的組合物，其中維生素C衍生物為抗壞血酸2-葡糖苷。7.權利要求6的組合物，其中抗壞血酸2-葡糖苷以約0.3％至約0.6％w/w的量存在，基于組合物的總重量計。8.權利要求1-4的組合物，其還包含約0.9％w/w的甘露醇和約0.6％w/w的抗壞血酸2-葡糖苷，基于組合物的總重量計。9.一種用于減少皮膚淺表凹陷外觀或用于改善皮膚質(zhì)量的可注射組合物，所述組合物包含：含有交聯(lián)HA基質(zhì)的透明質(zhì)酸(HA)凝膠；甘露醇和維生素C衍生物中的至少一種；其中所述組合物的HA濃度小于約17.0mg/g，例如約10.0mg/g至約14.0mg/g，優(yōu)選約12.0mg/g；其中所述組合物從被引入到皮膚中起，維持皮膚淺表凹陷外觀的減少或皮膚質(zhì)量的改善至少約3個月。10.權利要求9的可注射組合物，其中交聯(lián)HA基質(zhì)由大于50重量％，至少70重量％或至少約90重量％的低分子量HA材料制成，所述低分子量HA材料的重均分子量為約0.20MDa至約0.99MDa，優(yōu)選地，重均分子量為約400000Da至約800000Da，基于HA材料的總重量計。11.權利要求9-11的可注射組合物，其中交聯(lián)HA基質(zhì)由選自以下的交聯(lián)劑交聯(lián)：1,4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、1,2-雙(2,3-環(huán)氧丙氧基)乙烯和1-(2,3-環(huán)氧丙基)-2,3-環(huán)氧環(huán)己烷。12.權利要求9-11的組合物，其中組合物從被引入到皮膚中起，維持皮膚淺表凹陷外觀的減少或皮膚質(zhì)量的改善至少約6個月、至少約9個月或至少約12個月。13.權利要求9-12的組合物，其中組合物還包含利多卡因，優(yōu)選以組合物的約0.1重量％至約5重量％的量包含利多卡因，例如0.3重量％。14.權利要求9-13的組合物，其中甘露醇以約0.3％至約0.9％w/w的量存在，基于組合物的總重量計。15.權利要求9-14的組合物，其中維生素C衍生物為抗壞血酸2-葡糖苷。16.權利要求15的組合物，其中抗壞血酸2-葡糖苷以約0.3％至約0.6％w/w的量存在，基于組合物的總重量計。17.權利要求9-13的組合物，其中甘露醇和維生素C衍生物中的至少一種包含以約0.9％w/w存在的甘露醇和以約0.6％w/w存在的維生素C衍生物，基于組合物的總重量計。18.權利要求17的組合物，其中維生素C衍生物為抗壞血酸2-葡糖苷。19.一種用于改善皮膚的紋理、水合和彈性中的至少一種的方法中使用的組合物，所述方法包括：通過在單次處理療程中向皮膚區(qū)域引入組合物的多次間隔隔開的注射來處理皮膚區(qū)域，所述組合物包含含有交聯(lián)HA基質(zhì)的透明質(zhì)酸(HA)凝膠，所述交聯(lián)HA基質(zhì)由大于50重量％，至少70重量％或至少約90重量％的低分子量HA材料制成，所述低分子量HA材料的重均分子量為約0.20MDa至約0.99MDa，優(yōu)選約400000Da至約800000Da，基于交聯(lián)HA基質(zhì)的總重量計；其中交聯(lián)HA基質(zhì)由選自以下的交聯(lián)劑交聯(lián)：1,4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、1,2-雙(2,3-環(huán)氧丙氧基)乙烯和1-(2,3-環(huán)氧丙基)-2,3-環(huán)氧環(huán)己烷；其中組合物的HA濃度小于約17.0mg/g，例如約10.0mg/g至約14.0mg/g，優(yōu)選約12.0mg/g；其中注射以約5mm至約20mm例如5mm或10mm的距離間隔隔開；其中經(jīng)處理的皮膚因處理帶來的改善的紋理、水合和彈性中的至少一種維持至少約3個月。20.一種改善皮膚紋理、水合和彈性中的至少一種的非治療性方法，該方法包括：通過在單次處理療程中向皮膚區(qū)域引入組合物的多次間隔隔開的注射來處理皮膚區(qū)域，所述組合物包含含有交聯(lián)HA基質(zhì)的透明質(zhì)酸(HA)凝膠，所述交聯(lián)HA基質(zhì)由大于50重量％，至少70重量％或至少約90重量％的低分子量HA材料制成，所述低分子量HA材料的重均分子量為約0.20MDa至約0.99MDa，優(yōu)選約400000Da至約800000Da，基于HA材料的總重量計；其中交聯(lián)HA基質(zhì)由選自以下的交聯(lián)劑交聯(lián)：1,4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、1,2-雙(2,3-環(huán)氧丙氧基)乙烯和1-(...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：P·勒布雷東，O·格塔，
申請(專利權)人：阿勒根工業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：法國,FR