包含異噁唑啉活性劑的殺寄生物組合物，其方法和用途技術

本發明專利技術涉及用于抗擊動物中的外源寄生物和內源寄生物的局部組合物，包含至少一種異噁唑啉活性劑和藥學上可接受的載體，任選與之組合的一種或多種額外的活性劑。本發明專利技術也提供用于根除、防治和預防動物中的寄生物感染和侵染的經改善的方法，包括將本發明專利技術的組合物給藥至有需要的動物。

Anti parasitic compositions comprising a quinazoline active agent, methods and uses thereof

The present invention relates to topical compositions for combating animal of exogenous and endogenous parasite parasites, including at least one isoxazoline active agent and a pharmaceutically acceptable carrier, optionally combined with one or more additional active agents. The present invention also provides improved methods for the eradication, prevention and prevention of parasitic infections and infections in animals, including administering the compositions of the invention to animals in need.

【技術實現步驟摘要】
包含異噁唑啉活性劑的殺寄生物組合物，其方法和用途本申請是中國專利申請號“201280051631.5”(PCT/US2012/054719)，申請日2012年9月12日，專利技術名稱為“包含異噁唑啉活性劑的殺寄生物組合物，其方法和用途”的分案申請。與有關申請的交叉引用本申請要求2011年9月12日提交的U.S.臨時申請No.61/533,308的優先權的權益，通過援引將其全部并入本文。專利
本專利技術提供局部獸醫學組合物，包含用來防治動物中的外源寄生物和內源寄生物的至少一種異噁唑啉活性劑；這些組合物抵抗外源寄生物和/或內源寄生物的用途，和用于預防或處理動物中的寄生物感染和侵染方法。專利技術背景動物比如哺乳動物和鳥類常常易受寄生物侵染/感染。這些寄生物可以是外源寄生物比如昆蟲，和內源寄生物比如絲蟲和其它蠕蟲。馴養動物比如貓和狗常常受下述外源寄生物中的一種或多種所侵染：-蚤(例如櫛首蚤屬(Ctenocephalidesspp.)，比如貓櫛首蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；-蜱(例如扇頭蜱屬(Rhipicephalusspp.)，硬蜱屬(Ixodesspp.)，革蜱屬(Dermacentorspp.)，花蜱屬(Amblyomaspp.)，等)；-螨(例如蠕形螨屬(Demodexspp.)，疥螨屬(Sarcoptesspp.)，耳螨屬(Otodectesspp.)，等)；-虱(例如嚼虱屬(Trichodectesspp.)，姬螯螨屬(Cheyletiellaspp.)，Lignonathusspp.等)；-蚊(伊蚊屬(Aedesspp.)，庫蚊屬(Culuxspp.)，按蚊屬(Anophelesspp.)等)；和-蠅(黑角蠅屬(Hematobiaspp.)，家蠅屬(Muscaspp.)，螫蠅屬(Stomoxysspp.)，皮蠅屬(Dematobiaspp.)，Coclyomiaspp.等)。蚤是特別的問題，原因是它們不僅不利地影響動物或人類的健康，還導致大量心理壓力。此外，蚤也是動物和人類中的病原物比如狗絳蟲(Dipylidiumcaninum)的媒介。類似地，蜱也危害動物或人類的身體和心理健康。然而，與蜱有關的最嚴重的問題是它們同時是人類和動物中的病原物的媒介。由蜱引起的主要疾病包括包柔螺旋體病(由伯氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)引起的Lyme病)，巴貝西蟲病(或者由巴貝蟲屬(Babesiaspp.)引起的梨漿蟲病)和立克次體病(也稱為RockyMountain斑點熱)。蜱也釋放導致宿主炎癥或麻痹的毒素。有時候，這些毒素對宿主是致命的。類似地，家畜也易受寄生物侵染。例如，牛受許多寄生蟲影響。家畜中很流行的寄生物是扇頭蜱屬(Rhipicephalus)的蜱，特別是種類微小牛蜱(牛蜱)、decoloratus和具環牛蜱的那些。蜱比如微小扇頭蜱(Rhipicephalusmicroplus)(原名微小牛蜱(Boophilusmicroplus))是特別難以防治的，原因是它們生活在放牧家畜的牧場。該類蜱被認為是單個宿主類蜱，其未成熟和成蟲階段均在一只動物上度過，隨后雌蜱充血并從宿主脫落以在環境中產卵。蜱的生命循環是大約3至4周。除了牛之外，還可以在水牛、馬、驢、山羊、綿羊、鹿、豬和狗上發現微小扇頭蜱(Rhipicephalusmicroplus)侵染。動物上的沉重蜱負擔能夠降低產量并損害皮毛，以及傳播疾病比如由原生動物寄生物引起的巴貝西蟲病("牛熱病")和無形體病。動物和人類也罹患內寄生物感染包括例如蠕蟲病，其最頻繁地由一類歸為絳蟲(條蟲)、線蟲(蛔蟲)和吸蟲(trematodes)(扁蟲或吸蟲(flukes))的寄生蟲引起。這些寄生物不利地影響動物的營養并導致豬、羊、馬和牛的嚴重經濟損失，還影響家畜和家禽。動物和人類胃腸道中存在的其它寄生物包括鉤口線蟲屬(Ancylostoma)，板口線蟲屬(Necator)，蛔蟲屬(Ascaris)，類圓線蟲屬(Strongyloides)，毛線蟲屬(Trichinella)，毛細線蟲屬(Capillaria)，弓蛔蟲屬(Toxocara)，弓蛔線蟲屬(Toxascaris)，鞭蟲屬(Trichiris)，蟯蟲屬(Enterobius)和血液或其它組織和器官存在的寄生物比如絲蟲和類圓線蟲屬，弓蛔蟲屬(Toxocara)和毛線蟲屬(Trichinella)的腸外階段。最近，含異噁唑和異噁唑啉的化合物已經展示有效地對抗危害動物的寄生物。例如，US2010/0234219Al(DuPont)公開根據下式(I)的異噁唑啉化合物，其對外源寄生物和/或內源寄生物有活性。此外，公開的專利申請nos.US2010/0254960A1，WO2007/070606A2，WO2007/123855A2，WO2010/003923A1，US7951828&US7662972，US2010/0137372A1，US2010/0179194A2，US2011/0086886A2，US2011/0059988A1，US2010/0179195A1和WO2007/075459A2和U.S.專利號7,951,828和7,662,972描述了各種其它的殺寄生物的異噁唑啉化合物。WO2012/089623描述了包含四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)的局部的異噁唑啉配制劑。雖然上述文獻中描述了包含單獨或與其它活性劑組合的異噁唑活性劑的組合物，仍然需要獸醫學組合物和具有經改善的效力、生物可獲得性和覆蓋到保護動物對抗內源寄生物和/或外源寄生物范圍的方法。最佳的組合物應提供接觸和/或全身性活性、高效、具有快速起效的活性、具有長的活性持續時間，對動物接受者及其主人安全。本專利技術正應對這種需要。援引加入任意前述申請和其中或在其申請過程期間引用的全部文獻(“申請所引文獻”)和申請所引文獻引用的或參考的全部文獻，和本文引用的或參考的全部文獻(“本文所引文獻”)，和本文所引文獻引用的或參考的全部文獻，以及本文或通過援引并入本文的任意文獻中提及的任意產品的任意生產商的指南、說明書、產品說明書和產品說明頁，在此處通過援引并入本文并且可以用于本專利技術的實施中。本申請中引用或指定任意文獻并非承認該文獻可以作為本專利技術的現有技術獲得。專利技術概要本專利技術涉及局部組合物，包含單獨或與其它活性劑組合的至少一種異噁唑啉；和它們防治溫血動物和鳥類體內或體表的寄生物的用途。按照本專利技術，已發現這些組合物一般地顯示希望的生物利用度，并且能夠提供接觸和/或全身性活性。組合物也提供對溫血和鳥類動物接受者所希望的安全特征。此外，已發現所述組合物的單次給藥一般地提供對抗一種或多種外源寄生物的有效活性，同時還傾向提供活性的快速起效、長的活性持續時間和/或希望的安全特征。本專利技術涵蓋異噁唑啉組合物的用途或獸醫學用途，用于處理或預防動物(野生或馴養)的寄生物感染和侵染，所述動物包括牲畜和伴侶動物比如貓、狗、馬、雞、綿羊、山羊、豬、火雞和牛，目的是從這些宿主除去所述動物一般遭遇的寄生物。在特別優選的實施方式中，組合物是局部點注配制劑(spot-onformulation)。在特別良好地適合牲畜動物的又一優選的實施方式中，組本文檔來自技高網...

【技術保護點】
用于處理或預防動物中的寄生物感染或侵染的局部獸醫學組合物，包含：a)至少一種式(I)的異噁唑啉活性劑：

【技術特征摘要】
2011.09.12 US 61/533,3081.用于處理或預防動物中的寄生物感染或侵染的局部獸醫學組合物，包含：a)至少一種式(I)的異噁唑啉活性劑：其中：A1，A2，A3，A4，A5和A6獨立地選自CR3和N，條件是A1，A2，A3，A4，A5和A6中最多3個是N；B1，B2和B3獨立地選自CR2和N；W是O或S；R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基，C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自任選用獨立選自R6的一個或多個取代基取代；各R2獨立地是H，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6鹵代烷硫基，C1-C6烷基亞磺酰基，C1-C6鹵代烷基亞磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6鹵代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；各R3獨立地是H，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C3-C6環烷基，C3-C6鹵代環烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6鹵代烷硫基，C1-C6烷基亞磺酰基，C1-C6鹵代烷基亞磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6鹵代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN或—NO2；R4是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基，C4-C7烷基環烷基，C4-C7環烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；R5是H，OR10，NR11R12或Q1；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基，C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自任選用獨立選自R7的一個或多個取代基取代；或R4和R5與它們連接的氮一起形成含有2至6個碳原子和任選1個額外選自N、S和O的原子的環，所述環任選用獨立選自C1-C2烷基，鹵素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4個取代基取代；各R6獨立地是鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亞磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，—CN或—NO2；各R7獨立地是鹵素；C1-C6烷基，C3-C6環烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亞磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6環烷基氨基，C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7鹵代烷基羰基，C2-C7鹵代烷氧羰基，C2-C7鹵代烷基氨基羰基，C3-C9二鹵代烷基氨基羰基，羥基，—NH2，—CN或—NO2；或Q2；各R8獨立地是鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6鹵代烷硫基，C1-C6烷基亞磺酰基，C1-C6鹵代烷基亞磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6鹵代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；各R9獨立地是鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C3-C6環烷基，C3-C6鹵代環烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6鹵代烷硫基，C1-C6烷基亞磺酰基，C1-C6鹵代烷基亞磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6鹵代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN，—NO2，苯基或吡啶基；R10是H；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基，C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自任選用一個或多個鹵素取代；R11是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基，C4-C7烷基環烷基，C4-C7環烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；R12是H；Q3；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基，C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自任選用獨立選自R7的一個或多個取代基取代；或R11和R12與它們連接的氮一起形成含有2至6個碳原子和任選1個額外選自N、S和O的原子的環，所述環任選用獨立選自C1-C2烷基，鹵素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4個取代基...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·D·索爾，J·K·羅森特爾，J·佩特，N·舒布，M·泰伊瓦尼穆特瓦尼，C·別蘭斯基，
申請(專利權)人：梅里亞有限公司，
類型：發明
國別省市：美國,US