(6S)?5?甲基四氫葉酸或其鹽組合物及其制備和應用制造技術

本發(fā)明專利技術公開了一種(6S)?5?甲基四氫葉酸或其鹽組合物及其制備和應用，其中(6S)?5?甲基四氫葉酸或其鹽的含量不小于98.0％，相關雜質(zhì)JK12A的含量不大于0.1％,5?甲基四氫蝶酸不得檢出。本發(fā)明專利技術還提供了(6S)?5?甲基四氫葉酸或其鹽組合物的制備方法、(6S)?5?甲基四氫葉酸或其鹽的固體溶液以及其制備方法；在這些實施方案中，都通過對藥學可接受還原劑的巧妙應用，將(6S)?5?甲基四氫葉酸或其鹽產(chǎn)品中可能產(chǎn)生的有害化學品逆轉(zhuǎn)回產(chǎn)品本身，從而達到安全使用(6S)?5?甲基四氫葉酸或其鹽產(chǎn)品的目的。

(6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt composition and its preparation and Application

The invention discloses a (6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt composition and its preparation and application, wherein the content of 5 (6S) 5-methyltetrahydrofolic acid or a salt thereof not less than 98%, the content of impurities is less than 0.1% JK12A, 5 four methyl hydrogen pteroic acid not detected. The invention also provides a preparation method of (6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt composition, (6S) solid solution 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salts and their preparation method; in these embodiments, an ingenious application of the reducing agent through to the pharmacy, will (6S) may 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt products of hazardous chemicals to return the product itself, so as to achieve the safe use of (6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or a salt of the product.

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽組合物及其制備和應用
本專利技術為藥物制劑領域，具體涉及一種(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物和制備方法，高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的固體溶液組合物及其制備方法，以及(6S)-5-甲基四氫葉酸及其鹽的應用。其應用包括使用上述(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物或者固體溶液；添加藥學上可以接受的還原性物質(zhì)作為穩(wěn)定劑，該安全用法提供了(6S)-5-甲基四氫葉酸制品優(yōu)良的安全性能。
技術介紹
近年來，5-甲基四氫葉酸及其鹽對于人體生理活性的研究越來越多。人們將其作為人體葉酸的補充劑用于預防和/或治療神經(jīng)學上的疾病；聯(lián)合5-氟尿嘧啶或者甲氨蝶呤應用于腫瘤治療；以及應用于病理生理學的血管和心血管疾病；應用于重度抑郁，重度老年性癡呆的治療和輔助治療等等，展現(xiàn)了良好的應用前景。然而，5-甲基四氫葉酸或其鹽非常不穩(wěn)定，極易降解，特別是對氧和水分高度敏感。因此5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物例如藥物制劑普遍存在穩(wěn)定性較差，容易變色，色澤加深、含量明顯下降，降解產(chǎn)物增加的問題。關于5-甲基四氫葉酸或者其活性單一異構(gòu)體(6S)-5-甲基四氫葉酸的氧化降解，已有很多論文涉及。不幸的是，根據(jù)本專利技術人的一項研究，之前很多關于5-甲基四氫葉酸初級氧化產(chǎn)物的論述是片面甚至是錯誤的。這些結(jié)論誤導人們降低了對5-甲基四氫葉酸質(zhì)量的要求。按照RatanasthienK等人在Serumfolatesinman中(RatanasthienK.,BlairJ.A.,LeemingR.J.,CookeW.T.andMelikianV.(1977)..J.Clin.Path.30:438-448)；BlairJ.A等人在Autoxidationof5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolicacid(BlairJ.A.,PearsonA.J.andRobbA.J.(1975)..J.C.S.PerkinII,p.18-21.)中；歐洲食品安全局在OpinionoftheScientificPanelonFoodAdditives,Flavourings,ProcessingAidsandMaterialsinContactwithFoodonarequestfromtheCommissionrelatedtoCalciumL-MethylfolateQuestion(TheEFSAJournal(2004)135,1-20)的論述，5-甲基四氫葉酸在氧化劑作用下首先氧化為5-甲基二氫葉酸。在其它文獻中，初級氧化產(chǎn)物被定性為4-羥基-5-甲基四氫葉酸。人們根據(jù)結(jié)構(gòu)推斷這個產(chǎn)物是沒有毒副作用的。專利技術人開發(fā)出高效的方法，首先制備出了高純度5-甲基四氫葉酸初級氧化產(chǎn)物，并進行了一系列研究(PCT/CN2013/073959)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：出乎意料的，5-甲基四氫葉酸或其鹽類的初級氧化產(chǎn)物為JK12A，結(jié)構(gòu)式如下：JK12A是指5-甲基四氫葉酸的初氧化產(chǎn)物，本專利技術的檢測條件下，依具體條件的差異，其和主峰的相對保留時間在0.36左右，相關文獻中被稱為5-甲基-二氫葉酸或者4-羥基-5-甲基-四氫葉酸。這是一個全新結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物.這個發(fā)現(xiàn)推翻了之前的，包含上述文獻中的結(jié)論。一般說來,結(jié)構(gòu)上的較大變化，將會引起生理活性的較大變化。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，JK12A對T淋巴細胞增殖具有顯著的抑制作用。一般認為，這將引起人類免疫力的降低。對JK12A的一項急性毒性研究發(fā)現(xiàn)，在2000毫克每公斤的劑量下，受試小白鼠在1分鐘內(nèi)均當場死亡，但解剖發(fā)現(xiàn)肝臟腎臟沒有顯著變化，可能該化合物有其他毒性靶標，且急性毒性顯著。專利技術人的研究發(fā)現(xiàn)，5-甲基四氫蝶酸是5-甲基四氫葉酸產(chǎn)物中的另外一個常見雜質(zhì)，類似于JK12A的形成，該雜質(zhì)經(jīng)氧化后變成了如下結(jié)構(gòu)的JK1303：隨后的研究發(fā)現(xiàn)JK1303有嚴重的腎臟毒性。對小鼠按照1000毫克/公斤劑量進行單次給藥給予JK1303，14天后小鼠腎小管嚴重壞死，解剖發(fā)現(xiàn)其腎小管出現(xiàn)大量空泡。5-甲基四氫蝶酸的初級氧化產(chǎn)物的毒性同樣發(fā)生了非常顯著的變化。以上的實驗表明，在包含5-甲基四氫葉酸及其鹽的產(chǎn)品中，由5-甲基四氫葉酸及其鹽氧化降解產(chǎn)生的雜質(zhì)JK12A，5-甲基蝶酸的氧化產(chǎn)物JK1303對人體都是顯著有害的，不能夠也不應該被忽視。因此開發(fā)5-甲基四氫葉酸或其鹽的安全可靠的應用方案，非常必要。專利CN102612358公布了一種包含5-甲基四氫葉酸鹽穩(wěn)定顆粒劑，通過將結(jié)晶5-甲基四氫葉酸鹽用蠟包埋以增加其穩(wěn)定性。專利CN102813656公布了一種包含5-甲基四氫葉酸鹽穩(wěn)定組合物，包含一種或者多種不含巰基的氨基酸以增加穩(wěn)定性。專利US6441168公布了通過將5-甲基四氫葉酸鈣制備成某一晶型來顯著增強其穩(wěn)定性。但是該晶型顆粒度比較大，溶解緩慢，在制劑生產(chǎn)過程中往往需要先碾磨，這往往也會增大5-甲基四氫葉酸被氧化的風險。專利CN2012086794公布了一種(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣的新晶型，該晶型一方面化學穩(wěn)定性良好，同時溶解性能也有顯著提高，從而在制劑過程中不需要碾磨。然而，JK12A等雜質(zhì)含量仍然較高，且隨著時間推移這些雜質(zhì)的量也逐漸增加。還有文獻報道，用纖維素、蟲膠等材料制備微膠囊包埋5-甲基四氫葉酸，以提高制劑產(chǎn)品中活性成分-5-甲基四氫葉酸的穩(wěn)定性。然而，所有這些措施仍然不能把JK12A控制到足夠安全的水平。經(jīng)實驗檢測，目前市售的5-甲基四氫葉酸原料藥級產(chǎn)品中，結(jié)晶形態(tài)的5-甲基四氫葉酸總雜質(zhì)一般在1-4％，JK12A達到0.3-3.0％；市售無定形產(chǎn)品中，總雜質(zhì)甚至高達10％以上，嚴重威脅到人們的用藥安全，這些事實表明，當前所有這些原料藥產(chǎn)品中包含的JK12A在內(nèi)的雜質(zhì)沒有被正確對待。高度的化學不穩(wěn)定性，也使得應用中難以精確控制劑量。比如，在0.451毫克這個常見劑量下，不穩(wěn)定使得實際劑量很容易出現(xiàn)較大偏差。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術的目的是在現(xiàn)在技術的基礎上，提供一種含有高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物及其制備方法。本專利技術的另一目的是提供一種含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽和穩(wěn)定劑的固體溶液及其制備方法。本專利技術第三個目的是提供一種含有高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽或者含有上述固體溶液的藥物組合物。本專利技術第四個目的是提供高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽或者含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽和穩(wěn)定劑的固體溶液在醫(yī)藥方面的用途。本專利技術的目的可以通過以下措施達到：一種含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物，該組合物中(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的含量不小于98.0％，其中相關雜質(zhì)JK12A的含量不大于0.1％,5-甲基四氫蝶酸不得檢出；本專利技術的含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物中的主要物質(zhì)為(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽。該組合物中(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的含量為(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的質(zhì)量含量或HPLC含量，一般為質(zhì)量含量。在一種方案中，該組合物中(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的含量不小于99.0％，其中相關雜質(zhì)JK12A的含量不大于0.1％,5-甲基四氫蝶酸不得檢出。在另一種方案中，該組合物中(6S本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種含有(6S)?5?甲基四氫葉酸或其鹽的組合物，其特征在于該組合物中(6S)?5?甲基四氫葉酸或其鹽的含量不小于98.0%，其中相關雜質(zhì)JK12A的含量不大于0.1%,?5?甲基四氫蝶酸不得檢出；

【技術特征摘要】
2014.09.04 CN 20141044991651.一種含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物，其特征在于該組合物中(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的含量不小于98.0%，其中相關雜質(zhì)JK12A的含量不大于0.1%,5-甲基四氫蝶酸不得檢出；JK12A5-甲基四氫蝶酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物，其特征在于(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的含量不小于99.0%，其中相關雜質(zhì)JK12A的含量不大于0.1%,5-甲基四氫蝶酸不得檢出。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物，其特征在于(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的含量不小于99.5%，其中相關雜質(zhì)JK12A的含量不大于0.1%,5-甲基四氫蝶酸不得檢出。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物，其特征在于(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的含量不小于99.8%，其中相關雜質(zhì)JK12A的含量不大于0.05%,5-甲基四氫蝶酸不得檢出。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物，其特征在于所述(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽選自鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋅鹽、D-葡糖胺鹽、D-半乳糖胺鹽或精氨酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物，其特征在于所述(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽選自鈣鹽、D-葡糖胺鹽、D-半乳糖胺鹽或精氨酸鹽。7.一種權(quán)利要求1或2所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于其包括方法A或方法B；其中，方法A為：將(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽粗品與逆變還原劑在水中于pH值6～8、溫度50～90℃下直接進行反應，或者在超聲條件下進行反應，反應后過濾、洗滌得到(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽組合物；方法B為：將(6S)-5-甲基四氫葉酸粗品、逆變還原劑和相應鹽在水中于pH值6～8、溫度50～90℃下進行反應，或者在超聲條件下進行反應，反應后過濾、洗滌得到(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽組合物；所述逆變還原劑選自維生素C、維生素C酯、維生素C鹽、異維生素C、異維生素C酯、異維生素C鹽、巰基乙醇、半胱氨酸、巰乙基磺酸、二硫蘇糖醇、還原型谷胱甘肽或硫辛酸中的一種或幾種。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于所述逆變還原劑選自維生素C、維生素C酯、維生素C鹽、異維生素C、異維生素C酯或異維生素C鹽中的一種或幾種。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于所述逆變還原劑選自維生素C、維生素C鈉鹽、維生素C鉀鹽、維生素C鈣鹽、維生素C磷酸酯鎂鹽、維生素C磷酸酯鈉鹽或異維生素C中的一種或幾種。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于所述逆變還原劑選自維生素C或異維生素C。11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于所述相應鹽為氯化鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于所述相應鹽為氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅。13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于所述方法A或B的反應過程中，反應溫度為60～80℃，pH值為7～7.5。14.根據(jù)利要求7所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于所述方法A或B的反應過程中，反應溫度為60～80℃，pH值為7～7.5，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值。15.根據(jù)利要求7所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于所述方法A或B的反應過程中，逆變還原劑在水中的重量濃度不小于2%。16.根據(jù)利要求7所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于所述方法A或B的反應過程中，逆變還原劑在水中的重量濃度不小于20%。17.根據(jù)利要求7所述的高純度(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽的組合物的制備方法，其特征在于所述方法A或B的反應過程中，逆變還原劑在水中的重量濃度不小于40%。18.一種含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽和穩(wěn)定劑的固體溶液，其特征在于其主要含有(6S)-5-甲基四氫葉酸或其鹽以及穩(wěn)定劑，該固體溶液的液相色譜圖譜中穩(wěn)定劑和(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽或其鹽的含量之和大于99.5%；其中所述穩(wěn)定劑選自維生素C、維生素C酯、維生素C鹽、異維生素C、異維生素C酯、異維生素C鹽、二硫蘇糖醇、還原型谷胱甘肽或硫辛酸中的一種或幾種；所述(6S)-5-...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：成永之，成志，
申請(專利權(quán))人：連云港金康和信藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇,32