一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑組合物制造技術

一種環索奈德福莫特羅復方干粉吸入劑，含有(A)環索奈德或其一水合物、(B)富馬酸福莫特羅或其水合物以及藥學上可接受的載體，所述的載體為載體A、載體B和載體C的混合物。

A ring cable Ned Fumo Tero dry powder inhalation compositions

A ring cable Ned Fumo Tero compound dry powder inhaler, containing ciclesonide (A) or its hydrate (B), a carrier of formoterol fumarate or hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the mixture vector A, vector B and vector C.

【技術實現步驟摘要】
一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑組合物
本專利技術涉及一種糖皮質激素與β2-受體激動劑復方干粉吸入劑，特別涉及環索奈德福莫特羅干粉吸入劑及其制備方法。
技術介紹
干粉吸入劑屬于呼吸道給藥制劑的一種。近些年來，干粉吸入劑由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、無污染等優點，發展迅速。糖皮質激素和β2-受體激動劑是目前治療哮喘最常見的藥物。環索奈德是一種新型糖皮質激素，由德國Altana公司研發，2004年環索奈德氣霧劑在澳大利亞批準上市用于治療哮喘，之后陸續在美、歐、日等國家和地區上市。該公司還研究了環索奈德混懸鼻噴劑，2008年環索奈德混懸鼻噴劑首先在美國上市，之后陸續在歐、日等國家和地區上市。富馬酸福莫特羅是日本山之內公司研制開發的第三代β2-受體激動劑類平喘藥物，1988年3月在日本上市。專利WO2011093814等文獻報道了環索奈德福莫特羅干粉吸入劑的制備。目前藥物的晶型研究工作已經變得越來越重要，尤其對于固體制劑，中國專利ZL200580026414.0公開了特定藥物的結晶多晶型常常是藥物制備的難易、穩定性、溶解度、儲存穩定性，制劑難易和體內藥理學的一個重要判斷因素。文獻JOURNALOFPHARMACEUTICALSCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等報道了環索奈德存在無水環索奈德無定形物、4種無水環索奈德結晶多晶型(I、II、III、IV)和環索奈德甲醇溶劑化物。環索奈德晶型I的XRD譜圖如WO2008062450附圖1所示。環索奈德晶型II的XRD譜圖如WO2007092574附圖1和WO2008062450附圖2所示。環索奈德晶型III的XRD譜圖如WO2008062450附圖3所示。環索奈德晶型IV的XRD譜圖如WO2007092574附圖2所示。目前沒有關于環索奈德一水合物的研究和報道。我們在開發環索奈德原料藥的時候，對其晶型情況進行了深入的研究，并參考文獻的方法制備了無水環索奈德無定形物、環索奈德結晶多晶型I和II，沒有得到環索奈德結晶多晶型III和IV。例如，通過重復WO2007092574對比實施例1以及實施例2和3，發現得到的都是環索奈德晶型II，未得到環索奈德晶型IV。通過重復WO2008062450實施例8，發現得到的是環索奈德晶型I，未得到環索奈德晶型III。通過連續10天高溫、高濕、光照的影響因素實驗發現，在上述環索奈德多晶型中，只有環索奈德晶型II的晶型穩定，XRD譜圖沒有發生變化(詳見說明書附圖1)；在高溫下環索奈德晶型I會向環索奈德晶型II轉變(詳見說明書附圖4)；在光照和高濕下環索奈德無定形物的XRD譜圖會出現明顯的衍射峰(詳見說明書附圖5)。另外，我們過濾分離出市售環索奈德鼻噴劑中的環索奈德原料，進行X射線粉末衍射測定，發現其也為晶型II。當以環索奈德晶型II為活性成分制備干粉吸入劑時，發現存在很多困難，例如：環索奈德晶型II粉碎時易產生靜電，粒子團聚嚴重，不利于干粉吸入劑的配置。另外，配置的環索奈德干粉吸入劑肺部沉積率也不理想。
技術實現思路
本專利技術提供了一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑組合物，該組合物具有較高的肺部沉積率。一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，含有(A)環索奈德或其一水合物、(B)富馬酸福莫特羅或其水合物以及藥學上可接受的載體，所述的載體為載體A、載體B和載體C的混合物；以重量比計算，所述載體A在載體混合物中所占比例為2-8％，載體A的d(0.9)小于10μm；所述載體B在載體混合物中所占比例為40-60％，載體B的d(0.9)為100-120μm；所述載體C在載體混合物中所占比例為40-60％，載體C的d(0.9)為160-180μm。所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是含有(A)環索奈德一水合物。所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的環索奈德一水合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1、9.0、11.2、12.8、15.0、16.2、16.9、20.7處有特征峰。所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是含有(B)富馬酸福莫特羅二水合物。所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述載體選自糖類載體、甘露醇、氨基酸中的一種或幾種。所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的載體選自麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸中的一種或幾種。所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的載體為乳糖。所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的乳糖選自α-乳糖一水合物，β-無水乳糖、無定形噴霧干燥乳糖、結晶干燥乳糖中的一種或幾種。所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的乳糖為α-乳糖一水合物。出人意外地，在進行環索奈德晶型研究過程中，發現了一種全新的環索奈德一水合物。目前經過穩定性試驗考察，該全新的環索奈德一水合物和已有的無水環索奈德相比更加便于粉碎，利于干粉吸入劑的配制，且在相同的處方和制備條件下制得的干粉吸入劑具有更高的肺部沉積率，如專利技術實施例6所示。因此這種全新的環索奈德一水合物原料藥可以成為環索奈德制劑產品的新選擇，尤其是干粉吸入劑。環索奈德一水合物化學結構式如下圖所示：所述的環索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°處有特征峰。所述的環索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°處有特征峰。應當理解為特征峰的衍射強度隨著晶體制備技術、樣品安裝方法和測量儀器的不同可以有所微量變化，也應該在本專利技術的范圍內。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現有值±0.1°內變化。所述的環索奈德一水合物的制備方法，其特征是是采用超臨界流體技術制備，步驟如下：⑴配置環索奈德溶液：將5g環索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；⑵將步驟⑴中配置的環索奈德溶液與溶液泵相連，工作壓力控制為10MPa；⑶二氧化碳進料：將鋼瓶內的CO2通過增壓泵輸入超臨界流體抗溶劑設備體系，進入結晶釜，流量控制在10ml/min，控制啟動溫度50℃，壓力為10MPa；⑷將上述步驟⑴中配置的環索奈德溶液通過溶液泵經超臨界流體抗溶劑設備體系中噴嘴急速噴入結晶釜內，流量控制為1.5ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；同時將夾帶劑乙醇通過夾帶溶液泵噴入結晶釜內，流量控制為1.5ml/min；操作時間為140min；持續通入CO2將結晶釜內剩余的溶劑洗凈；⑸環索奈德一水合物結晶析出；在結晶釜底收集從溶液中析出的環索奈德一水合物。所述的一種環索奈德一水合物的制備方法，其特征是在環索奈德的飽和溶液M中，加入晶種，冷卻析晶，所述溶液M由1體本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，含有(A)環索奈德或其一水合物、(B)富馬酸福莫特羅或其水合物以及藥學上可接受的載體，所述的載體為載體A、載體B和載體C的混合物；以重量比計算，所述載體A在載體混合物中所占比例為2?8％，載體A的d(0.9)小于10μm；所述載體B在載體混合物中所占比例為40?60％，載體B的d(0.9)為100?120μm；所述載體C在載體混合物中所占比例為40?60％，載體C的d(0.9)為160?180μm。

【技術特征摘要】
1.一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，含有(A)環索奈德或其一水合物、(B)富馬酸福莫特羅或其水合物以及藥學上可接受的載體，所述的載體為載體A、載體B和載體C的混合物；以重量比計算，所述載體A在載體混合物中所占比例為2-8％，載體A的d(0.9)小于10μm；所述載體B在載體混合物中所占比例為40-60％，載體B的d(0.9)為100-120μm；所述載體C在載體混合物中所占比例為40-60％，載體C的d(0.9)為160-180μm。2.如權利要求1所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是含有(A)環索奈德一水合物。3.如權利要求1所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的環索奈德一水合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1、9.0、11.2、12.8、15.0、16.2、16.9、20.7處有特征峰。4.如權利要求1所述的一種環索奈德福莫特羅干粉吸...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王淑麗，韓昆穎，
申請(專利權)人：天津金耀集團有限公司，
類型：發明
國別省市：天津,12