Retro?2制造技術

本發明專利技術提供了Retro?2

Retro 2

The present invention provides Retro 2

【技術實現步驟摘要】
Retro-2cycl及相關衍生物的用途
本專利技術涉及藥物新用途領域，特別涉及Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相關衍生物在制備預防和/或治療由小RNA病毒感染引起的疾病藥物中的應用。
技術介紹
小RNA病毒是一種微小的無包膜的正鏈RNA病毒，目前包含17個病毒屬，如腸病毒屬、鼻病毒屬和肝病毒屬等。小RNA病毒是許多人類和動物疾病的病原體，較常見的致病病毒包括腸道病毒71型(Enterovirus71，EV71)、柯薩奇病毒(Coxsackievirus)、脊髓灰質炎病毒(Poliovirus)和甲肝病毒(HepatitisAvirus)等，可引起諸如手足口病、脊髓灰質炎、甲型肝炎等多種疾病，導致呼吸系統炎癥、手足口炎癥、腦膜炎、急性骨髓灰白質炎、心血管疾病、出血性結膜炎、肝炎等多種疾病，嚴重時將導致死亡。小RNA病毒在全球范圍內流行，已經成為嚴重危害公眾健康的問題。目前，臨床上主要通過支持治療和對癥治療的方法控制由小RNA病毒感染引起的疾病，使用廣譜常規抗病毒藥物如利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋等抑制病毒活性，以及通過免疫調節物如干擾素、免疫球蛋白及糖皮質激素發揮免疫保護作用。由于廣譜藥物的使用會導致耐藥病毒株的出現，而目前缺乏與常規抗病毒藥物具有不同靶點的新型抗病毒藥物，因此，急需研制與開發用于預防和/或治療由小RNA病毒感染引起的疾病的藥物。研究表明，小RNA病毒的生命周期中許多重要事件已經被描述，包括病毒的吸附與進入、病毒核酸復制與蛋白合成、病毒的包裝與釋放等，這些事件在小RNA病毒科各個病毒之間相對保守。因此，研究與開發出靶向于相對保守生命周期各事件的抑制劑，將為由小RNA病毒感染引起的疾病的預防和/或治療提供新的方向。Retro-2cycl化學名稱為：2-(5-甲基噻吩-2-基)-3-苯基-2,3-二氫喹唑啉-4(1氫)-酮(2-(5-methylthiophen-2-yl)-3-phenyl-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one)；分子量為：320.41；結構式如下：Retro-2.1化學名稱為：6-氟-1-甲基-2-(5-(2-甲基噻唑-4-基)噻吩-2-基)-3-苯基-2,3-二氫喹唑啉-4(1氫)-酮(6-fluoro-1-methyl-2-(5-(2-methylthiazol-4-yl)thiophen-2-yl)-3-phenyl-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one)；分子量為：435.54；結構式如下：Retro-2cycl最初是通過細胞高通量篩選的方法得到的蓖麻毒素和細菌志賀毒素的小分子抑制劑，隨后，研究者基于Retro-2cycl針對不同藥效基團對其進行了改造和優化，得到了91個相關衍生物，并進一步優化得到Retro-2.1。這些衍生物特異性地靶向于病原體在宿主細胞中與囊泡相關的Retrograde轉運途徑，而在病毒感染生命周期中，囊泡同樣參與了許多重要過程。因此，Retro-2cycl和Retro-2.1及相關衍生物將有希望在病毒感染生命周期中發揮作用。已有報道證明，除了對毒素產生抑制作用外，Retro-2cycl對多瘤病毒及乳頭瘤病毒的感染也具有抑制作用。但是，目前關于Retro-2cycl和Retro-2.1及相關衍生物對小RNA病毒感染的抑制作用并無報道。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術提供了Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相關衍生物在制備預防和/或治療由小RNA病毒感染引起的疾病藥物中的應用。本專利技術中研究表明Retro-2cycl和/或Retro-2.1可有效抑制由腸道病毒71型引起的細胞病變效應、病毒空斑效應，顯著降低腸道病毒71型子代病毒產量，顯著抑制腸道病毒71型感染小鼠，證明Retro-2cycl和/或Retro-2.1可有效預防和/或治療手足口病等由小RNA病毒感染引起的疾病。為了實現上述專利技術目的，本專利技術提供以下技術方案：本專利技術提供了Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相關衍生物在制備抑制由腸道病毒71型引起的細胞病變效應藥物中的應用；Retro-2cycl的結構式如式I所示：Retro-2.1的結構式如式II所示：相關衍生物如式III～VIII所示：其中，R1獨立選自：5-Me、4-Me、4-MeO、4-F、5-F；其中，R2獨立選自：其中，R3獨立選自：其中，R4獨立選自：t-Boc、COPh、Bn、Me、Et、Pr、n-Bu；其中，R5獨立選自：Et、CHO、CH2OH、CH2NHBn、CH2Cl、SMe、SPh、CN、Ph、3,4-(OMe)2Ph、3-NO2Ph、4-CO2MePh、4-COMePh、PhOPh、3,4,5-(OMe)3Ph、4-(OMe)Ph、4-CNPh、其中，R6獨立選自：Cl、I、OMe、SMe、F、Br、CN、OPh、SPh、Ph、Bn、CF3、OCF3、OBn、SO2Ph、NO2。在本專利技術中，由腸道病毒71型引起的細胞病變效應是指由腸道病毒71型病毒在宿主細胞內大量增殖，導致細胞病變甚至死亡的效應。作為優選，Retro-2cycl作用于細胞的濃度為0.1～200μM。優選地，Retro-2cycl的濃度為0.78～100μM。優選地，Retro-2cycl的濃度為1.56～75μM。更優選地，Retro-2cycl的濃度為3.13～50μM。作為優選，Retro-2.1作用于細胞的濃度為0.0005～100μM。優選地，Retro-2.1的濃度為0.0015～75μM。優選地，Retro-2.1的濃度為0.0061～50μM。更優選地，Retro-2.1的濃度為0.024～25μM。作為優選，細胞為人細胞。優選地，細胞為人胚腎細胞。更優選地，細胞為穩定轉染腸道病毒71型受體humanSCARB2的人胚腎細胞。本專利技術還提供了Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相關衍生物在制備抑制由腸道病毒71型引起的病毒空斑效應藥物中的應用。在本專利技術中，由腸道病毒71型引起的空斑效應是指腸道病毒71型感染已形成致密單層狀態的細胞群體時，經過一定培養時間使每個感染細胞周圍的細胞逐漸感染、死亡、脫落，形成肉眼可見的空斑。作為優選，Retro-2cycl作用于細胞的濃度為0.1～200μM。優選地，Retro-2cycl的濃度為0.78～100μM。優選地，Retro-2cycl的濃度為1.56～75μM。更優選地，Retro-2cycl的濃度為3.13～50μM。作為優選，Retro-2.1作用于細胞的濃度為0.0005～100μM。優選地，Retro-2.1的濃度為0.0015～75μM。優選地，Retro-2.1的濃度為0.0061～50μM。更優選地，Retro-2.1的濃度為0.024～25μM。作為優選，細胞為人細胞。優選地，細胞為人胚腎細胞。更優選地，細胞為穩定轉染腸道病毒71型受體humanSCARB2的人胚腎細胞。本專利技術還提供了Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相關衍生物在制備降低腸道病毒71型子代病毒產量藥物中的應用。在本專利技術中，腸道病毒71型子代病毒產量是衡量單位體積內子代病毒感染力的指標本文檔來自技高網...

【技術保護點】
Retro?2

【技術特征摘要】
1.Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相關衍生物在制備抑制由腸道病毒71型引起的細胞病變效應藥物中的應用；所述Retro-2cycl的結構式如式I所示：所述Retro-2.1的結構式如式II所示：所述相關衍生物如式III～VIII所示：其中，R1獨立選自：5-Me、4-Me、4-MeO、4-F、5-F；其中，R2獨立選自：其中，R3獨立選自：其中，R4獨立選自：t-Boc、COPh、Bn、Me、Et、Pr、n-Bu；其中，R5獨立選自：Et、CHO、CH2OH、CH2NHBn、CH2Cl、SMe、SPh、CN、Ph、3,4-(OMe)2Ph、3-NO2Ph、4-CO2MePh、4-COMePh、PhOPh、3,4,5-(OMe)3Ph、4-(OMe)Ph、4-CNPh、其中，R6獨立選自：Cl、I、OMe、SMe、F、Br、CN、OPh、SPh、Ph、Bn、CF3、OCF3、OBn、SO2Ph、NO2。2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述Retro-2cycl作用于細胞的濃度為0.1～200μM；所述Retro-2.1作用于細胞的濃度為0.0005～100μM；所述細胞為人細胞。3.Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相關衍生物在制備抑制由腸道病毒71型引起的病毒空斑效應藥物中的應用。4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述Retro-2cycl作用于細胞的濃度為0.1～200μM；所述Retro-2....

【專利技術屬性】
技術研發人員：蘇維恒，姜春來，孔維，代文文，丹尼爾·吉萊，讓克里斯托夫·桑塔，于廉·巴比爾，吳瑜，
申請(專利權)人：長春百克生物科技股份公司，吉林大學，法國原子能和替代能源委員會，
類型：發明
國別省市：吉林,22