一種他克莫司膠囊制造技術

一種他克莫司膠囊劑，將他克莫司、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，充填膠囊而成。與現有技術相比，本發明專利技術制備工藝簡單，藥物分散均勻，生產過程順利，藥物溶出迅速。

Tacrolimus Capsules

A Tacrolimus Capsules agent, Takmos, hydroxypropyl betacyclodextrin and deoxycholic acid dissolved in ethanol, then the solution in a pharmaceutically acceptable excipients on granulation, drying, filling into capsule. Compared with the prior art, the preparation method of the invention is simple, the medicine is dispersed evenly, the production process is smooth, and the medicine is dissolved rapidly.

【技術實現步驟摘要】
一種他克莫司膠囊
本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種他克莫司膠囊。
技術介紹
他克莫司(Tacrolimus)又名FK506，是1984年首次由日本藤澤藥品工業研究所從鏈霉菌屬(streptomycestsukubaensis)中分離出的發酵產物，其化學結構屬23元大環內酯類抗生素。為一種強力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2的釋放，全面抑制T淋巴細胞的作用，較環孢素強100倍。他克莫司于1993年6月7日首次在日本批準上市，商品名為Prograf，隨后相繼在英國、美國、德國等幾十個國家上市，用于肝、腎、和骨髓移植的急性抗排斥治療，開發劑型有膠囊劑、注射劑和軟膏劑。根據BCS系統分類判斷原則，他克莫司屬于低溶解性、高滲透性的BCSII類化合物。他克莫司在水中的溶解度為0.01mg/mL左右。因此如何通過制劑技術提高化合物溶解性以滿足溶出度及穩定性要求，從而保證該產品有效地發揮其治療作用，最終達到與原研制劑相一致的品質，具有十分重要的意義和價值。專利CN1919186A公開了他克莫司口服制劑，其制備方法為將他克莫司與表面活性劑一個或兩個混合使他克莫司完全浸潤，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入脫氧膽酸迅速攪拌均勻，得澄明溶液后加入交聯脫氧膽酸混合均勻得成品，該專利在處方及制備工藝中引入表面活性劑及較高濃度的乙醇，大量表面活性劑給人體帶來大量的毒副作用，因而尋求一種無毒的方法來增加他克莫司的溶出度，提高他克莫司的方法迫在眉睫。專利CN1859909A公開了一種含有他克莫司的固體分散體，其公開了將他克莫司(FK-506)其溶解或分散于親水性或水可混溶性媒介物以形成環境溫度時的固態分散體或固溶體的藥物組合物具有改良的生物利用度。但其使用的可溶性媒介物用量較大且均為低熔點輔料，膠囊充填中容易粘，在實際生產中難控制裝量。專利CN104771380A公開了一種他克莫司膠囊，所述膠囊含有他克莫司、聚乙二醇、共脫氧膽酸以及藥學上可接受的輔料，將聚乙二醇、共脫氧膽酸加熱熔融，然后加入他克莫司，攪拌使溶解，然后將此熔融液在藥學上可接受的輔料上制粒，充填膠囊而成。該專利技術將他克莫司加入聚乙二醇、共脫氧膽酸熔融液中，由于藥液較為粘稠，很難保證分散均勻，因此容易造成含量均勻度數值偏高，并且由于聚乙二醇熔點低，膠囊充填過程容易粘沖。
技術實現思路
鑒于現有技術的不足，專利技術人擬提供一種快速溶出、分散均勻、不添加表面活性劑的他克莫司膠囊制劑。專利技術人首先考慮到由于他克莫司原料為晶型結構，制備固體分散體的目的就是將其變為無定形?，F有技術拘泥于制備他克莫司固體分散體，而如果通過制劑技術將他克莫司制備成無定形，則達到同樣效果，且不存在固體分散體的老化現象。專利技術人嘗試將他克莫司溶解在乙醇中，將此溶液作為粘合劑，在輔料上制粒，得到了同樣快速溶出的他克莫司膠囊，但是他克莫司的乙醇溶液粘性較小，制備的顆粒流動性差，裝量差異大；在此基礎上，專利技術人在上述溶液中加入多種粘合劑，雖然可以制備成較好的顆粒，但在貯存過程中，藥物溶出明顯變慢，可能是高能量的無定形藥物慢慢轉變成晶態藥物導致。意外的，專利技術人考慮到是否可以聯合采用環糊精包合技術，在上述溶液中加入羥丙基倍他環糊精，通過簡單的制粒、干燥制備無定形的他克莫司包合物，并且利用羥丙基倍他環糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，將其作為粘合劑使用，得到的顆粒流動性良好。但是，包合物在長時間放置中，也會出現他克莫司結晶析出的問題，導致藥物溶出變慢。進一步的，專利技術人考慮到如果在包合物制備過程中，加入一種材料，以抑制結晶析出，可能會有效果，經過大量實驗，專利技術人選用脫氧膽酸作為載體，不但抑制藥物結晶，而且可以提高溶出度。具體而言，本專利技術是通過如下技術方案實現的：一種他克莫司膠囊劑，將他克莫司、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，充填膠囊而成。所述的他克莫司膠囊劑，他克莫司與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:5-15。優選地，他克莫司與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:10。所述的他克莫司膠囊劑，他克莫司與脫氧膽酸的重量比為1:3-:5。優選地，他克莫司與脫氧膽酸的重量比為1:4。所述的他克莫司膠囊劑，藥學上可接受的輔料為填充劑和潤滑劑。所述的填充劑為乳糖和甘露醇中的一種或兩種。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或多種。與現有技術相比，本專利技術制備工藝簡單，藥物分散均勻，無需大量表面活性劑，生產過程順利，藥物溶出迅速。具體實施方式以下實施例進一步描述本專利技術的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本專利技術的范圍，同時本領域普通技術人員根據本專利技術所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本專利技術范圍之內。實施例1制備工藝：將他克莫司、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液用乳糖制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。實施例2制備工藝：將他克莫司、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液用乳糖制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。實施例3制備工藝：將他克莫司、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液用在甘露醇上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。實施例4制備工藝：將他克莫司、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。對比實施例1：制備工藝：將他克莫司溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。對比實施例2：制備工藝：將他克莫司與十二烷基硫酸鈉混合使他克莫司完全浸潤，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入聚維酮迅速攪拌均勻，得澄明溶液后加入交聯聚維酮混合均勻，充填膠囊得成品。對比實施例3制備工藝：將2g聚乙二醇1500、6g共聚維酮80℃加熱熔融，然后加入1g的他克莫司，攪拌使他克莫司溶解，然后將此熔融液在乳糖和交聯聚維酮的混粉上制粒，18目篩整粒，加入1g硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。對比實施例4制備工藝：將他克莫司、羥丙基倍他環糊精溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。對比實施例5制備工藝：將他克莫司、羥丙基倍他環糊精、聚維酮溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。對比實施例6制備工藝：將他克莫司、羥丙基倍他環糊精、伯洛沙姆溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。驗證實施例1、溶出度1)測定條件色譜柱：十八烷基鍵合硅膠為填充劑(4.6*150mm，3μm)流動相：乙腈–叔丁基甲基醚-6mmol/L磷酸溶液(435:65:500)檢測波長：UV205nm流速：1.2ml/min進樣量：500μl2)溶出度試驗方法。取上文所述的試驗樣品，照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄XC第二法)，以ph4本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種他克莫司膠囊劑，由他克莫司、羥丙基倍他環糊精和脫氧膽酸制成。

【技術特征摘要】
1.一種他克莫司膠囊劑，由他克莫司、羥丙基倍他環糊精和脫氧膽酸制成。2.根據權利要求1所述的他克莫司膠囊劑，其特征在于，它由他克莫司、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，充填膠囊制成。3.根據權利要求1所述的他克莫司膠囊劑，其特征在于，他克莫司與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:5-15。4.根據權利要求1所述的他克莫司膠囊劑，其特征在于，他克莫司與羥丙基倍他環糊精的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張貴民，郝貴周，馮中，
申請(專利權)人：山東新時代藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：山東,37