1H?1,2,3?三氮唑的制備方法技術

本發明專利技術公開了1H?1,2,3?三氮唑的制備方法，包括以下步驟：制備苯并三氮唑，利用苯并三氮唑制備1H?1,2,3?三氮唑，包括1H?1,2,3?三氮唑?4，5?二羧酸的制備、1H?1,2,3?三氮唑粗油的制備、1H?1,2,3?三氮唑粗油精制。本發明專利技術通過提高苯并三氮唑的收率、提高1H?1,2,3?三氮唑?4，5?二羧酸的脫羧效率來提高1H?1,2,3?三氮唑的收率，并通過對1H?1,2,3?三氮唑粗品進行精制來提高1H?1,2,3?三氮唑的純度。

Preparation method of 1H 1,2,3 three azole

The invention discloses a preparation method of 1H 1,2,3 three triazole, which comprises the following steps: preparing benzo triazole three, using benzo triazole three preparation of 1H 1,2,3 three triazole, including 1H 1,2,3 three triazole 4, 5 two carboxylic acid preparation, 1H 1,2,3 three triazole crude oil preparation, 1H 1,2,3 three triazole crude oil refining. The invention improves the benzo triazole three yield, improve the 1H 1,2,3 three triazole 4, 5 two carboxylic acid decarboxylation efficiency to improve the 1H 1,2,3 three triazole yield, and through refining to improve the purity of 1H 1,2,3 three Triazole on 1H 1,2,3 three triazole crude.

【技術實現步驟摘要】
1H-1,2,3-三氮唑的制備方法
本專利技術涉及醫藥中間體的制備方法，具體涉及1H-1,2,3-三氮唑的制備方法。
技術介紹
1H-1,2,3-三氮唑是合成新型β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦的重要中間體，另外，高純度的1H-1,2,3-三氮唑也被應用于電子產品的清洗劑上。目前制備1H-1,2,3-三氮唑的方法中在大規模合成1H-1,2,3-三氮唑上受到了限制，無論是重氮反應還是脫羧反應，1H-1,2,3-三氮唑成品的收率都低，并且脫羧反應的反應時間長，以致于1H-1,2,3-三氮唑的生產效率低。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是1H-1,2,3-三氮唑采用脫羧法制備時收率低，目的在于提供1H-1,2,3-三氮唑的制備方法，解決1H-1,2,3-三氮唑收率低的問題。本專利技術通過下述技術方案實現：1H-1,2,3-三氮唑的制備方法，包括以下步驟：S1、制備苯并三氮唑：包括以下子步驟：a、在反應釜中，以乙醇為溶劑，加入一定量的鄰硝基氯苯、3.5倍摩爾比鄰氯硝基苯的85％的水合肼，升溫至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物質的量為鄰硝基氯苯的物質的量的2倍；b、步驟a中反應后的反應液在減壓條件下，控制真空度10-20kPa，油浴升溫，保持油溫75-80℃蒸餾，棄去初始約10％餾分，然后收集回收水合肼；并升高溫度135-140℃，回收二甲亞砜；c、向步驟b中回收水合肼、二甲亞砜后的殘留液中加入一定量的水至殘留物完全溶解后加入10％鹽酸調節pH為3-3.5，此時有大量白色晶體析出，過濾抽干并用冰鹽水洗滌2-3次，獲得白色晶體1-羥基苯并三唑；d、將1-羥基苯并三唑及相對于1-羥基苯并三唑摩爾量的2-3倍還原鐵粉及相對于1-羥基苯并三唑質量1-10倍的水加入到反應釜中，升溫至85℃后保溫1小時，滴加相對于1-羥基苯并三唑摩爾數的1-2倍的10％鹽酸溶液，所述10％鹽酸溶液的滴加時間小于1小時，滴加完畢后回流保溫反應1-3小時，趁熱過濾多余鐵粉，濾液中加入適量NaOH溶液調節濾液的pH至3-4，再加入適量的飽和NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取，獲取有機相，蒸餾回收溶劑，析晶過濾，真空干燥得產物苯并三氮唑；S2、利用步驟S1中獲得的苯并三氮唑制備1H-1,2,3-三氮唑，包括以下子步驟：e、1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸的制備：在水中加入苯并三氮唑，升溫到100-105℃，保溫1小時后，加入高錳酸鉀，高錳酸鉀的加入時間為0.5-1小時，高錳酸鉀加畢，回流反應完全，90℃～100℃下保溫2小時，再滴加質量分數為25～50％的雙氧水和過量的高錳酸鉀溶液反應至溶液紫色完全褪去，抽濾，將濾液濃縮，冷卻至室溫，用鹽酸將濾液pH調節至2-3，攪拌半小時，抽濾，少量的水洗滌濾餅，80℃～90℃干燥4小時；將干燥好的濾餅，加入到3～4倍量的甲醇或乙醇中，加熱回流攪拌半小時，冷卻到室溫，抽濾，80℃～90℃干燥3小時，得到1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸；f、1H-1,2,3-三氮唑粗油的制備：1H-1,2,3-三氮唑的制備：將步驟e中得到的1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入催化量的銅粉，然后加入至微波反應器中于680W下加熱反應，反應6-10分鐘后得到1H-1,2,3-三氮唑粗油；g、1H-1,2,3-三氮唑粗油精制：將驟f中得到的1H-1,2,3-三氮唑粗油加入催化量的路易斯酸，升溫到80℃～100℃，慢慢滴加25～50％的雙氧水或高錳酸鉀，滴加完畢，加入少量的活性炭，在80℃～100℃溫度范圍內保溫反應4小時，過濾除去活性炭，將濾液轉移到帶有精餾柱的容器中減壓精餾，收集無色透明的餾分，最后得到1H-1,2,3-三氮唑成品。所述步驟a中在向反應釜中加入鄰硝基氯苯與水合肼時，按照鄰硝基氯苯與水合肼的物質的量之比為1:3.5的比值分兩次加入，第一次加入鄰硝基氯苯與水合肼后升溫至80-110℃回流3-5h后，稍微冷卻，加入20％NaOH溶液前第二次加入鄰硝基氯苯與水合肼。所述步驟a中回流反應的溫度為85℃，反應時間為4小時。所述步驟e中，在水中加入苯并三氮唑，升溫到105℃。所述步驟e中，雙氧水選用質量分數為30％的雙氧水。本專利技術采用苯并三氮唑經高錳酸鉀氧化制備1H-1,2,3-三氮唑，本專利技術不會使用爆炸性和有毒物質，原料簡單易得，后續處理方便，最終獲得的1H-1,2,3-三氮唑收率可達97％左右，本專利技術首先改變了苯并三氮唑的制備方法，提高了苯并三氮唑的收率從而提高了1H-1,2,3-三氮唑的收率，又采用了微波合成法對1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸進行脫羧，脫羧時間從現有的6小時減到了6分鐘，收率提高到了97％；并且本專利技術對1H-1,2,3-三氮唑粗品進行了精制，提高了1H-1,2,3-三氮唑的純度，擴大了1H-1,2,3-三氮唑的應用領域。本專利技術與現有技術相比，具有如下的優點和有益效果：1、本專利技術1H-1,2,3-三氮唑的制備方法通過提高苯并三氮唑的收率、提高1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸的脫羧效率來提高1H-1,2,3-三氮唑的收率，并通過對1H-1,2,3-三氮唑粗品進行精制來提高1H-1,2,3-三氮唑的純度；2、本專利技術1H-1,2,3-三氮唑的制備方法反應時間少，本專利技術采用微波合成法成倍減少了脫羧時間；3、本專利技術1H-1,2,3-三氮唑的制備方法不會使用爆炸性和有毒物質，原料簡單易得，后續處理方便。具體實施方式為使本專利技術的目的、技術方案和優點更加清楚明白，下面結合實施例，對本專利技術作進一步的詳細說明，本專利技術的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本專利技術，并不作為對本專利技術的限定。實施例1本專利技術1H-1,2,3-三氮唑的制備方法，包括以下步驟：S1、制備苯并三氮唑：包括以下子步驟：a、在反應釜中，以乙醇為溶劑，加入一定量的鄰硝基氯苯、3.5倍摩爾比鄰氯硝基苯的85％的水合肼，升溫至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物質的量為鄰硝基氯苯的物質的量的2倍；b、步驟a中反應后的反應液在減壓條件下，控制真空度10-20kPa，油浴升溫，保持油溫75-80℃蒸餾，棄去初始約10％餾分，然后收集回收水合肼；并升高溫度135-140℃，回收二甲亞砜；c、向步驟b中回收水合肼、二甲亞砜后的殘留液中加入一定量的水至殘留物完全溶解后加入10％鹽酸調節pH為3-3.5，此時有大量白色晶體析出，過濾抽干并用冰鹽水洗滌2-3次，獲得白色晶體1-羥基苯并三唑；d、將1-羥基苯并三唑及相對于1-羥基苯并三唑摩爾量的2-3倍還原鐵粉及相對于1-羥基苯并三唑質量1-10倍的水加入到反應釜中，升溫至85℃后保溫1小時，滴加相對于1-羥基苯并三唑摩爾數的1-2倍的10％鹽酸溶液，所述10％鹽酸溶液的滴加時間小于1小時，滴加完畢后回流保溫反應1-3小時，趁熱過濾多余鐵粉，濾液中加入適量NaOH溶液調節濾液的pH至3-4，再加入適量的飽和NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取，獲取有機相，蒸餾回收溶劑，析晶過濾，真空干燥得產物苯并三氮唑；S2、利用步驟S1中獲得的苯并三氮唑制備1H-1,2,3-三氮唑，包括以下子步驟：e本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1H?1,2,3?三氮唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：S1、制備苯并三氮唑：包括以下子步驟：a、在反應釜中，以乙醇為溶劑，加入一定量的鄰硝基氯苯、3.5倍摩爾比鄰氯硝基苯的85％的水合肼，升溫至80?110℃后回流3?5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物質的量為鄰硝基氯苯的物質的量的2倍；b、步驟a中反應后的反應液在減壓條件下，控制真空度10?20kPa，油浴升溫，保持油溫75?80℃蒸餾，棄去初始約10％餾分，然后收集回收水合肼；并升高溫度135?140℃，回收二甲亞砜；c、向步驟b中回收水合肼、二甲亞砜后的殘留液中加入一定量的水至殘留物完全溶解后加入10％鹽酸調節pH為3?3.5，此時有大量白色晶體析出，過濾抽干并用冰鹽水洗滌2?3次，獲得白色晶體1?羥基苯并三唑；d、將1?羥基苯并三唑及相對于1?羥基苯并三唑摩爾量的2?3倍還原鐵粉及相對于1?羥基苯并三唑質量1?10倍的水加入到反應釜中，升溫至85℃后保溫1小時，滴加相對于1?羥基苯并三唑摩爾數的1?2倍的10％鹽酸溶液，所述10％鹽酸溶液的滴加時間小于1小時，滴加完畢后回流保溫反應1?3小時，趁熱過濾多余鐵粉，濾液中加入適量NaOH溶液調節濾液的pH至3?4，再加入適量的飽和NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取，獲取有機相，蒸餾回收溶劑，析晶過濾，真空干燥得產物苯并三氮唑；S2、利用步驟S1中獲得的苯并三氮唑制備1H?1,2,3?三氮唑，包括以下子步驟：e、1H?1,2,3?三氮唑?4，5?二羧酸的制備：在水中加入苯并三氮唑，升溫到100?105℃，保溫1小時后，加入高錳酸鉀，高錳酸鉀的加入時間為0.5?1小時，高錳酸鉀加畢，回流反應完全，90℃～100℃下保溫2小時，再滴加質量分數為25～50％的雙氧水和過量的高錳酸鉀溶液反應至溶液紫色完全褪去，抽濾，將濾液濃縮，冷卻至室溫，用鹽酸將濾液pH調節至2?3，攪拌半小時，抽濾，少量的水洗滌濾餅，80℃～90℃干燥4小時；將干燥好的濾餅，加入到3～4倍量的甲醇或乙醇中，加熱回流攪拌半小時，冷卻到室溫，抽濾，80℃～90℃干燥3小時，得到1H?1,2,3?三氮唑?4，5?二羧酸；f、1H?1,2,3?三氮唑粗油的制備：1H?1,2,3?三氮唑的制備：將步驟e中得到的1H?1,2,3?三氮唑?4，5?二羧酸溶于N，N?二甲基甲酰胺溶液中，加入催化量的銅粉，然后加入至微波反應器中于680W下加熱反應，反應6?10分鐘后得到1H?1,2,3?三氮唑粗油；g、1H?1,2,3?三氮唑粗油精制：將驟f中得到的1H?1,2,3?三氮唑粗油加入催化量的路易斯酸，升溫到80℃～100℃，慢慢滴加25～50％的雙氧水或高錳酸鉀，滴加完畢，加入少量的活性炭，在80℃～100℃溫度范圍內保溫反應4小時，過濾除去活性炭，將濾液轉移到帶有精餾柱的容器中減壓精餾，收集無色透明的餾分，最后得到1H?1,2,3?三氮唑成品。...

【技術特征摘要】
1.1H-1,2,3-三氮唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：S1、制備苯并三氮唑：包括以下子步驟：a、在反應釜中，以乙醇為溶劑，加入一定量的鄰硝基氯苯、3.5倍摩爾比鄰氯硝基苯的85％的水合肼，升溫至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物質的量為鄰硝基氯苯的物質的量的2倍；b、步驟a中反應后的反應液在減壓條件下，控制真空度10-20kPa，油浴升溫，保持油溫75-80℃蒸餾，棄去初始約10％餾分，然后收集回收水合肼；并升高溫度135-140℃，回收二甲亞砜；c、向步驟b中回收水合肼、二甲亞砜后的殘留液中加入一定量的水至殘留物完全溶解后加入10％鹽酸調節pH為3-3.5，此時有大量白色晶體析出，過濾抽干并用冰鹽水洗滌2-3次，獲得白色晶體1-羥基苯并三唑；d、將1-羥基苯并三唑及相對于1-羥基苯并三唑摩爾量的2-3倍還原鐵粉及相對于1-羥基苯并三唑質量1-10倍的水加入到反應釜中，升溫至85℃后保溫1小時，滴加相對于1-羥基苯并三唑摩爾數的1-2倍的10％鹽酸溶液，所述10％鹽酸溶液的滴加時間小于1小時，滴加完畢后回流保溫反應1-3小時，趁熱過濾多余鐵粉，濾液中加入適量NaOH溶液調節濾液的pH至3-4，再加入適量的飽和NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取，獲取有機相，蒸餾回收溶劑，析晶過濾，真空干燥得產物苯并三氮唑；S2、利用步驟S1中獲得的苯并三氮唑制備1H-1,2,3-三氮唑，包括以下子步驟：e、1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸的制備：在水中加入苯并三氮唑，升溫到100-105℃，保溫1小時后，加入高錳酸鉀，高錳酸鉀的加入時間為0.5-1小時，高錳酸鉀加畢，回流反應完全，90℃～100℃下保溫2小時，再滴加質量分數為25～50％的雙氧水和過量的高錳酸鉀溶液反應至溶液紫色完全褪去，抽濾，將濾液濃縮，冷...

【專利技術屬性】
技術研發人員：杜琳，杜偉，黃清東，劉金鳳，向世明，張翔，
申請(專利權)人：成都百特萬合醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：四川,51