一種依格列汀的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，特別是涉及一種依格列汀的制備方法。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)所提供的依格列汀的制備方法，和現(xiàn)有的生產(chǎn)路線(xiàn)相比，具備反應(yīng)條件溫和，原料成本低廉，環(huán)境友好等特點(diǎn)。

Process for the preparation of gliclazide

The invention relates to the field of organic chemical synthesis, in particular to a preparation method of gliclazide. Compared with the existing production route, the preparation method provided by the invention has the advantages of mild reaction condition, low material cost, environment friendliness, etc..

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種依格列汀的制備方法
本專(zhuān)利技術(shù)涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，特別是涉及一種依格列汀的制備方法。
技術(shù)介紹
依格列汀(Evogliptin)由韓國(guó)東亞公司研發(fā)，于2015年10月2日獲韓國(guó)食品藥品安全部(MFDS)的上市批準(zhǔn)，商品名為Sugarnon。依格列汀(Evogliptin)是一種DPP-4抑制劑，用于Ⅱ型糖尿病。依格列汀(Evogliptin)的結(jié)構(gòu)式：現(xiàn)有技術(shù)中，合成依格列汀(Evogliptin)的方法有：例如，(1)該合成路線(xiàn)步驟較長(zhǎng)，低溫能耗較大，用到疊氮化鈉，氰化鉀劇毒品，成本高，環(huán)境不友好。(2)該合成路線(xiàn)步驟較長(zhǎng)，原料成本高，反應(yīng)能耗都較高。(3)該合成路線(xiàn)的起始原料沒(méi)有商業(yè)化，試劑級(jí)相當(dāng)昂貴，成本較高。(4)該合成路線(xiàn)要用到低冷溫反應(yīng)，對(duì)設(shè)備要求高，而且生產(chǎn)能耗高，用到丁基鋰生產(chǎn)也不易控制。(5)該合成路線(xiàn)的步驟長(zhǎng)，要用到貴重金屬鉑，相當(dāng)昂貴，生產(chǎn)成本高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本專(zhuān)利技術(shù)的目的在于提供一種依格列汀的制備方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題。為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本專(zhuān)利技術(shù)采用如下技術(shù)方案：本專(zhuān)利技術(shù)的第一方面提供一種依格列汀的制備方法，包括如下步驟：(1)以式I化合物、式III化合物為原料，在堿存在的條件下，反應(yīng)生成式II化合物，反應(yīng)方程式如下：(2)式II化合物與有機(jī)胺，在轉(zhuǎn)氨酶和催化劑存在的條件下，反應(yīng)得到式IV依格列汀，反應(yīng)方程式如下：優(yōu)選地，步驟(1)中，式I化合物與式III化合物使用量的摩爾比為(0.8～1)：1。式I化合物的合成與制備方法屬于現(xiàn)有技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可參照實(shí)施例1中方法或其他現(xiàn)有方法來(lái)制備獲得式I化合物。優(yōu)選地，步驟(1)中，所述堿選自二異丙基乙胺、異丙基二乙胺、二異丁乙胺，三乙胺、N,N-二甲基苯胺。優(yōu)選地，步驟(1)中，所述堿與式I化合物使用量的摩爾比為(1～4.6)：1。優(yōu)選地，步驟(1)中，所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑選自醋酸異丙酯、醋酸異丁酯、醋酸丙酯、四氫呋喃、DMF中的任一種或多種。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)投料量確定合適的有機(jī)溶劑的用量。在本專(zhuān)利技術(shù)的一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑的用量為350～5000ml/100g式I化合物。優(yōu)選地，步驟(1)中，反應(yīng)溫度為60～120℃。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)的進(jìn)程確定反應(yīng)時(shí)間，并可使用本領(lǐng)域各種合適的檢測(cè)方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。優(yōu)選地，步驟(1)中，反應(yīng)的后處理方法為：水洗，萃取，濃縮，析出固體，固液分離即得式II化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物的性質(zhì)來(lái)選擇合適的有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取和析出目標(biāo)產(chǎn)物。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可根據(jù)反應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物的性質(zhì)，濃縮至合適的程度。優(yōu)選地，步驟(2)中，所述有機(jī)胺選自異丙胺、二丙胺、乙二胺、二異丙基胺、二異丁基胺、苯胺、N-甲基苯胺中的任一種或多種的組合。優(yōu)選地，步驟(2)中，式II化合物與有機(jī)胺使用量的摩爾比為(0.5～1)：1。優(yōu)選地，步驟(2)中，所述催化劑選自四丁基溴化銨(TBAB)、芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨中的任一種或多種。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)體系和催化劑的種類(lèi)，適當(dāng)調(diào)整催化劑的用量。優(yōu)選地，所述催化劑與式II化合物的質(zhì)量比為1：(5～2000)。更優(yōu)選地，所述催化劑與式II化合物的質(zhì)量比為1：10～1000。優(yōu)選地，步驟(2)中，所述反應(yīng)的溶劑選自水、乙醇、甲醇中的任一種或多種。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)投料量確定合適的反應(yīng)溶劑的用量。在本專(zhuān)利技術(shù)的一些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)溶劑的用量為500～10000ml/100g式II化合物。優(yōu)選地，所述轉(zhuǎn)氨酶為ω-轉(zhuǎn)氨酶(EC.2.6.1.X)。所述ω-轉(zhuǎn)氨酶可通過(guò)市購(gòu)?fù)緩将@得。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)式II化合物及目標(biāo)產(chǎn)物的性質(zhì)，來(lái)選擇合適用量的轉(zhuǎn)氨酶。優(yōu)選地，所述ω-轉(zhuǎn)氨酶與式II化合物的質(zhì)量比例為1：(2～50)。優(yōu)選地，所述轉(zhuǎn)氨酶的輔酶是磷酸吡哆醛。優(yōu)選地，步驟(2)中，將式II化合物、有機(jī)胺、催化劑加入到水中，加入輔酶，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH至8.0±0.2，加入轉(zhuǎn)氨酶反應(yīng)。優(yōu)選地，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為20～60℃。優(yōu)選為20～50℃。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)的進(jìn)程確定反應(yīng)時(shí)間，并可使用本領(lǐng)域各種合適的檢測(cè)方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。優(yōu)選地，步驟(2)中，反應(yīng)的后處理方法為：將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至5.5～8.0，加熱過(guò)濾，固液分離，固相物干燥，即得式IV依格列汀。本專(zhuān)利技術(shù)的第二方面提供一種結(jié)構(gòu)式如式II所示的中間體化合物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專(zhuān)利技術(shù)具有如下有益效果：本專(zhuān)利技術(shù)所提供的依格列汀的制備方法，和現(xiàn)有的生產(chǎn)路線(xiàn)相比，具備反應(yīng)條件溫和，原料成本低廉，環(huán)境友好等特點(diǎn)。具體實(shí)施方式以下通過(guò)特定的具體實(shí)例說(shuō)明本專(zhuān)利技術(shù)的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說(shuō)明書(shū)所揭露的內(nèi)容輕易地了解本專(zhuān)利技術(shù)的其他優(yōu)點(diǎn)與功效。本專(zhuān)利技術(shù)還可以通過(guò)另外不同的具體實(shí)施方式加以實(shí)施或應(yīng)用，本說(shuō)明書(shū)中的各項(xiàng)細(xì)節(jié)也可以基于不同觀(guān)點(diǎn)與應(yīng)用，在沒(méi)有背離本專(zhuān)利技術(shù)的精神下進(jìn)行各種修飾或改變。須知，下列實(shí)施例中未具體注明的工藝設(shè)備或裝置均采用本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)設(shè)備或裝置。此外應(yīng)理解，本專(zhuān)利技術(shù)中提到的一個(gè)或多個(gè)方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說(shuō)明；還應(yīng)理解，本專(zhuān)利技術(shù)中提到的一個(gè)或多個(gè)設(shè)備/裝置之間的組合連接關(guān)系并不排斥在所述組合設(shè)備/裝置前后還可以存在其他設(shè)備/裝置或在這些明確提到的兩個(gè)設(shè)備/裝置之間還可以插入其他設(shè)備/裝置，除非另有說(shuō)明。而且，除非另有說(shuō)明，各方法步驟的編號(hào)僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本專(zhuān)利技術(shù)可實(shí)施的范圍，其相對(duì)關(guān)系的改變或調(diào)整，在無(wú)實(shí)質(zhì)變更
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
的情況下，當(dāng)亦視為本專(zhuān)利技術(shù)可實(shí)施的范疇。實(shí)施例1式I化合物的制備將2,4,5-三氟苯乙酸(38克，0.2mol)加入到1200ml的干燥四氫呋喃當(dāng)中，開(kāi)啟攪拌，慢慢加入CDI(31克，0.22mol)，略放熱，加完后，將反應(yīng)混合液加熱到50℃。將丙二酸異丙酯(32克，0.22mol)分批加入到反應(yīng)體系，維持反應(yīng)溫度在50℃，約30分鐘加完，加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將剩余物倒入200ml水和300ml二氯乙烷的混合物中，，用0.1N的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，分出有機(jī)層，依次用200ml水，200飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，得中間體1(式I化合物)為白色固體:58.4克，收率92.5％，純度為97.8％。式I化合物的表征數(shù)據(jù)：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ15.50(s,1H),7.14(m,1H),6.96(m,1H),4.45(s,2H),1.76(s,6H)ppm。實(shí)施例2式II化合物的制備實(shí)施例2-1：依次將中間體1(式I化合物)(31.6克，0.1mol)，式III化合物(化合物3)(18.6克，0.1mol)，二異丙基乙胺(13.6克，0.105mol)加入到250ml的醋酸異丙酯中，開(kāi)啟攪拌，加熱升溫至85℃，保溫反應(yīng)3小時(shí)，降至室溫，倒入300ml水中，攪拌30分鐘，分出有機(jī)相，水相用200ml醋酸異丙酯萃取一本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種依格列汀的制備方法，包括如下步驟：(1)以式I化合物、式III化合物為原料，在堿存在的條件下，反應(yīng)生成式II化合物，反應(yīng)方程式如下：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種依格列汀的制備方法，包括如下步驟：(1)以式I化合物、式III化合物為原料，在堿存在的條件下，反應(yīng)生成式II化合物，反應(yīng)方程式如下：(2)式II化合物與有機(jī)胺，在轉(zhuǎn)氨酶和催化劑存在的條件下，反應(yīng)得到式IV依格列汀，反應(yīng)方程式如下：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，式I化合物與式III化合物使用量的摩爾比為(0.8～1)：1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，還包括以下特征中的任一項(xiàng)或多項(xiàng)：1)所述堿選自二異丙基乙胺、異丙基二乙胺、二異丁乙胺，三乙胺、N,N-二甲基苯胺；2)所述堿與式I化合物使用量的摩爾比為(1～4.6)：1；3)所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑選自醋酸異丙酯、醋酸異丁酯、醋酸丙酯、四氫呋喃、DMF中的任一種或多種；4)反應(yīng)溫度為60～120℃；5)反應(yīng)的后處理方法為：水洗，萃取，濃縮，析出固體，固液分離即得式II化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，式II化合物與有機(jī)胺使用量的摩爾比為(0.5～1)：1。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王永，劉利剛，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：上海倍殊生物科技有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：上海,31