含煙酸酰胺結(jié)構(gòu)的PTP1B抑制劑、制備方法及其用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及與II型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明專利技術(shù)涉及一類含煙酸酰胺結(jié)構(gòu)的PTP1B抑制劑、其制備方法、以及在制備II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。

PTP1B inhibitors containing nicotinic amide structures, methods of preparation and uses thereof

The present invention relates to the field of medicine associated with type II diabetes mellitus. In particular, the present invention relates to a class of PTP1B inhibitors containing nicotinic amide structures, methods for their preparation, and their use in the preparation of II type diabetes mellitus drugs.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
含煙酸酰胺結(jié)構(gòu)的PTP1B抑制劑、制備方法及其用途
本專利技術(shù)涉及II型糖尿病治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本專利技術(shù)涉及對II型糖尿病具有治療作用的一類含煙酸酰胺結(jié)構(gòu)的PTP1B抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。
技術(shù)介紹
II型糖尿病是一種常見的代謝紊亂疾病，其特征是外周對膜島素產(chǎn)生抵抗作用，在分子水平表現(xiàn)為胰島素與胰島素受體結(jié)合后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失。蛋白酶氨酸的磷酸化水平是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)因素，它由蛋白酶氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)和蛋白酶氨酸磷酸酶(proteintyrosinephosphatase,PTP)共同調(diào)控。近年研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶氨酸磷酸酶1B可以去磷酸化蛋白酶氨酸，在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。敲除PTPIB基因，或運(yùn)用反義核昔酸(ASO)抑制體內(nèi)PTP1B蛋白及mRNA的表達(dá)，不僅可以顯著提高受試小鼠對胰島素的敏感性，而且能明顯降低肥胖癥的患病幾率。這些研究表明，PTP1B有可能成為治療II型糖尿病的新靶點(diǎn)。本專利技術(shù)公開了一類結(jié)構(gòu)新穎的含煙酸酰胺結(jié)構(gòu)的PTP1B抑制劑，這些化合物可用于制備治療II型糖尿病的藥物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的良好活性的PTP1B抑制劑。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。本專利技術(shù)的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療II型糖尿病方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本專利技術(shù)的目的對本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
進(jìn)行具體描述。本專利技術(shù)具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：其中，R選自H，C1-C3的烷基，C3-C8環(huán)烷基。更優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，本專利技術(shù)所述通式I化合物通過以下路線合成：化合物II在堿存在下與化合物III發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物IV；化合物IV在DCC(N,N'-二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下與化合物V反應(yīng)，得到VI；化合物VI被氧化劑氧化，得到化合物I；其中，R的定義如前所述。化合物II可以按照文獻(xiàn)方法制備(LeonKatz；etal,JournalofOrganicChemistry,1954,19,711)。本專利技術(shù)所述通式I化合物具有PTP1B的抑制作用，可作為有效成分用于制備II型糖尿病治療藥物。本專利技術(shù)所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗(yàn)來驗(yàn)證的。本專利技術(shù)的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本專利技術(shù)通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對本專利技術(shù)作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于說明，而并非用于限制本專利技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專利技術(shù)的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1化合物I-1的合成A.化合物IV-1的合成化合物II(1.55g,10mmol)、化合物III-1(1.71g,10mmol)和固體K2CO3(5.53g,40mmol)加入30mL干燥的DMF中，室溫下攪拌過夜，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝4-5，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物IV-1，白色固體。ESI-MS,m/z＝244([M-H]-)。B.化合物VI-1的合成化合物IV-1(1.23g,5mmol)、化合物V-1(0.43g,5mmol)、DCC(1.24g,6mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.3g)溶于干燥的20mLTHF中，室溫下攪拌過夜，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，依次用2％稀鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物VI-1，白色固體。ESI-MS,m/z＝313([M+H]+)。C.化合物I-1的合成化合物VI-1(0.62g,2mmol)溶于10mLCH2Cl2中，室溫下攪拌，加入間氯過氧苯甲酸(mCPBA,1.72g,10mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，而后升溫回流3小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，依次用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物I-1，白色固體。ESI-MS，m/z＝361([M+H]+)。實(shí)施例2化合物I-2的合成A.化合物IV-2的合成化合物II(1.55g,10mmol)、化合物III-2(1.85g,10mmol)和固體K2CO3(5.53g,40mmol)加入30mL干燥的DMF中，室溫下攪拌過夜，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝4-5，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物IV-2，白色固體。ESI-MS,m/z＝258([M-H]-)。B.化合物VI-2的合成化合物IV-2(1.30g,5mmol)、化合物V-1(0.43g,5mmol)、DCC(1.24g,6mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.3g)溶于干燥的20mLTHF中，室溫下攪拌過夜，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，依次用2％稀鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物VI-2，黃白色固體。ESI-MS,m/z＝327([M+H]+)。C.化合物I-2的合成化合物VI-2(0.65g,2mmol)溶于10mLCH2Cl2中，室溫下攪拌，加入間氯過氧苯甲酸(mCPBA,1.72g,10mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，而后升溫回流3小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，依次用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物I-2，白色固體。ESI-MS，m/z＝375([M+H]+)。實(shí)施例3-9參照實(shí)施例1操作步驟，合成了下表所列化合物。實(shí)施例9化合物體外對PTP1B的抑制試驗(yàn)將原始濃度為50mM的化合物溶液用95％DMSO進(jìn)行1/2梯度稀釋，共稀釋11個(gè)濃度梯度。酶活反應(yīng)體系共計(jì)102μL，其中化合物加入體積為2μL。首先，在96孔板中依次加入50μLPTP1B蛋白，2μL不同濃度的待測化合物，震蕩1min，30℃孵育30min，然后加入50μLpNPP(對硝基苯磷酸鹽)，震蕩10s。測定405nm波長下吸光度隨反應(yīng)時(shí)間的變化，6秒測一次，測60個(gè)點(diǎn)，平行測定三次，并繪制出反應(yīng)過程曲線，從而計(jì)算不同濃度下各個(gè)化合物對酶的抑制活性，利本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，

【技術(shù)特征摘要】
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，其中，R選自H，C1-C3的烷基，C3-C8環(huán)烷基。2.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自：3.合成權(quán)利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：化合物II在堿存在下與化合物III發(fā)生取代反應(yīng)，得到化...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：蔡子洋，
申請(專利權(quán))人：佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東,44