一種鹽酸左布比卡因的制備方法技術

本發明專利技術屬于化學合成技術領域，具體涉及一種鹽酸左布比卡因的制備方法。本發明專利技術采用消旋或S構型的2?哌啶甲酸為起始原料，與正丁醛反應后通過硼氫化物還原反應得到1?丁基哌啶?2?羧酸，之后與2,6?二甲基苯胺縮合反應生成布比卡因或左布比卡因，經過后續處理得到終產物鹽酸左布比卡因。本發明專利技術相對于現有合成路線具有合成路線短、方法簡單、操作方便、成本低廉、易于工業化生產且本發明專利技術各步反應條件較為溫和、工藝穩定、避免使用強腐蝕性氯代試劑、減小對環境的污染等優點。

Method for preparing levobupivacaine hydrochloride

The invention belongs to the technical field of chemical synthesis, in particular to a preparation method of levobupivacaine hydrochloride. The invention adopts 2 PIPECOLINATE racemic or S configuration as the starting material, and butyraldehyde after reaction through borohydride reduction reaction of 1 butyl 2 piperidine carboxylic acid, with 2,6 two methyl aniline condensation reaction of bupivacaine or levobupivacaine after subsequent processing to obtain the final product levobupivacaine hydrochloride. Compared with the prior synthetic route with short synthetic route, simple method, convenient operation, low cost and easy industrialized production and the invention of each step of relatively mild reaction conditions, stable process, avoid the use of corrosive chlorine reagent, reducing the pollution of environment etc..

【技術實現步驟摘要】
一種鹽酸左布比卡因的制備方法
本專利技術屬于化學合成
，具體涉及一種鹽酸左布比卡因的制備方法。
技術介紹
左布比卡因是消旋布比卡因的單一異構體，由英國Chiroscience公司(現UCB公司)開發，屬于長效酰胺類局麻藥，適用于外周神經阻滯、硬脊膜外阻滯和蛛網膜下腔阻滯。截止2010年2月，左布比卡因已在全球60余國家上市銷售。鹽酸左布比卡因的結構式如下所示：現有文獻報道的鹽酸左布比卡因主要合成路線如下：合成路線一(CN104003930以及湖南大學碩士論文《鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因的合成工藝研究》)此反應路線中，哌啶甲酸與鹽酸成鹽步驟需要干燥除水，操作繁瑣；制備哌啶酰氯需要強腐蝕性二氯亞砜，且哌啶酰氯中間體穩定性差，對水敏感，這對反應溶劑的無水要求非常高；該酰氯中間體和2,6-二甲基苯胺反應的收率低，只有60-65％，文獻報道的丁基化反應收率在70％左右，導致兩步反應的總收率較低(40％左右)，從而造成成本過高，不利于工業化生產。合成路線二(CN105418489A)該合成路線以哌啶甲酸為原料，首先將哌啶環上的仲胺用芐氧羰基(Cbz)保護，再使哌啶環上的羧基與2,6-二甲基苯胺進行酸胺縮合反應得到2-((2,6-二甲基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸芐酯，再通過氫化反應使仲胺脫Cbz保護基得到2-((2,6-二甲基苯基)氨基)哌啶中間體，使該中間體的仲胺與溴丁烷進行丁基化反應，后經酸化成鹽生成鹽酸布比卡因。在本合成路線中，起始原料哌啶甲酸經過上Cbz保護，后期需要再將該保護基脫掉，制備工藝路線延長，增加了生產周期，三廢產生增多，導致工業化生產成本大幅增高，不利于工業化生產。綜上所述，現有技術中鹽酸左布比卡因合成路線存在著合成路線長，操作繁瑣，反應條件苛刻，生產成本高，不利于工業化生產的缺點。鹽酸左布比卡因的制備
，需要開發一種更加簡單、成熟、具有成本優勢的工藝路線。
技術實現思路
為了解決上述的技術問題，本專利技術提供了一種鹽酸左布比卡因的制備方法。本專利技術是通過下述的技術方案來實現的：一種鹽酸左布比卡因的制備方法，其特征如下：具體包括如下步驟：(1)以消旋或S構型的2-吡啶甲酸為起始原料，將起始原料與正丁醛加入到有機溶劑中，攪拌反應1小時，之后加入硼氫化物，升溫至30～40℃，并在此溫度下反應5～6小時，得到消旋或S構型的1-丁基哌啶-2-羧酸；(2)將步驟(1)中所述消旋或S構型的1-丁基哌啶-2-羧酸與活化劑依次加入到有機溶劑中，在室溫條件下攪拌反應1小時，之后加入2,6-二甲基苯胺，在30～140℃條件下縮合反應8～24小時，生成消旋布比卡因或左布比卡因；(3)將步驟(2)所述消旋布比卡因與D-酒石酸成鹽手性拆分，得到左布比卡因酒石酸鹽，然后通過水解酒石酸鹽，與鹽酸醇溶液成鹽制備鹽酸左布比卡因；或將步驟(2)中所述左布比卡因直接與鹽酸醇溶液反應生成鹽酸左布比卡因。進一步地，步驟(1)中正丁醛與起始原料的摩爾比為(1～3)：1，優選(1～1.5)：1；步驟(1)中硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀、三乙酰氧基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鉀中的一種或多種；硼氫化物與起始原料的摩爾比為(1～6)：1；進一步地，步驟(1)中硼氫化物在催化劑存在下進行還原反應，即：在還原劑和催化劑存在下，起始原料與正丁醛在反應溶劑中反應制備1-丁基哌啶-2-羧酸；所述催化劑選自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸，優選乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸；催化劑與起始原料的摩爾比為(0.05～0.2)：1，優選(0.05～0.1)：1；步驟(1)中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一種或多種。進一步地，步驟(2)中活化劑選自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、羰基二咪唑，優選羰基二咪唑，所述活化劑與1-丁基哌啶-2-羧酸的摩爾比為(1～1.5)：1；步驟(2)中所述2,6-二甲基苯胺與所述的1-丁基哌啶-2-羧酸的摩爾比為(1.5～3)：1；步驟(2)中有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。進一步地，步驟(3)中所述的消旋布比卡因與D-酒石酸的摩爾比為1：1；步驟(3)中所述的鹽酸醇溶液優選鹽酸甲醇溶液、鹽酸乙醇溶液、鹽酸異丙醇溶液。步驟(3)中將消旋布比卡因制備鹽酸左布比卡因的方法，可選方案為，將布比卡因、等摩爾的D-酒石酸用甲醇溶液溶解，升溫至回流，降溫析晶，得左布比卡因D-酒石酸鹽。將左布比卡因酒石酸鹽溶于甲醇中，用濃氨水(25wt％)調節pH值至9～10，使析出固體，繼續攪拌半小時，抽濾，濾液減壓濃縮旋干得左布比卡因。再將左布比卡因溶于乙酸乙酯中，滴加鹽酸甲醇溶液，析出固體，抽濾，烘干，得鹽酸左布比卡因。本專利技術的優選方案如下：將S構型2-哌啶甲酸與2倍當量的正丁醛加至甲醇中，加入0.1倍當量的冰醋酸作為催化劑，室溫下攪拌約1小時，之后加入1當量的硼氫化鈉，緩慢升溫至30～40℃并在此溫度下繼續攪拌反應5小時，經TLC檢測反應完全后終止反應，用1N氫氧化鈉溶液調節反應液pH至7～8，加入100ml乙酸乙酯，萃取分液收集有機層，將有機相減壓蒸餾濃縮得到S構型1-丁基哌啶-2-羧酸；將S構型1-丁基哌啶-2-羧酸與1.5倍當量的羰基二咪唑依次加入到二甲基亞砜中，室溫攪拌1h，然后加入2倍當量的2,6-二甲基苯胺，升溫至130～140℃繼續攪拌反應8h，經TLC檢測反應完全后終止反應。反應液加入飽和氯化銨水溶液，加入二氯甲烷萃取分液，所得有機相用飽和食鹽水洗3遍，干燥，脫色，減壓濃縮，所得粗品用乙酸乙酯溶解后滴加鹽酸乙醇溶液，析出固體，打漿2h，抽濾，烘干得鹽酸左布比卡因。本專利技術相對于現有合成路線的優點：1)合成路線簡短，方法簡單，操作方便，成本低廉，易于工業化生產；2)本專利技術各步反應條件較為溫和，工藝穩定，避免使用強腐蝕性氯代試劑，減小對環境的污染。本專利技術中所涉及的試劑、物料均來自市售。具體實施方式下面通過實施例來進一步說明本專利技術，對于本領域的技術人員而言，不應當將下列實施例理解為對本專利技術的限制，根據現有技術的教導，對其修改或改進都屬于本專利技術的保護范圍內。實施例1：制備S構型-1-丁基哌啶-2-羧酸將5g(38.7mmol)S構型2-哌啶甲酸、3.07g(42.6mmol)正丁醛加至50ml甲醇中，加入234mg(3.9mmol)冰醋酸，室溫下攪拌約1小時，之后加入1.6g(42.6mmol)硼氫化鈉，緩慢升溫至30～40℃并在此溫度下繼續攪拌反應5小時；停止反應，用1N氫氧化鈉溶液調節反應液pH至7～8，加入100ml乙酸乙酯，萃取分液收集有機層，將有機相減壓蒸餾濃縮，所得粗品經過柱層析純化處理得到4.3gS構型1-丁基哌啶-2-羧酸，收率60％。MS:184[M-H]1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),ppm:3.26-3.23(m,1H),3.12-3.08(m,1H),3.0-2.9(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.63-1.50(m,6H),1.38-1.35(m,1H),1.29-1.23(m,2H),0.89本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種鹽酸左布比卡因的制備方法，其路線如下：

【技術特征摘要】
1.一種鹽酸左布比卡因的制備方法，其路線如下：具體包括以下步驟：(1)以消旋或S構型的2-哌啶甲酸為起始原料，將起始原料與正丁醛加入到有機溶劑中，攪拌反應1小時，之后加入硼氫化物，升溫至30～40℃，并在此溫度下反應5～6小時，得到消旋或S構型的1-丁基哌啶-2-羧酸；(2)將步驟(1)中所述1-丁基哌啶-2-羧酸與活化劑依次加入到有機溶劑中，在室溫條件下攪拌反應1小時，再加入2,6-二甲基苯胺，在30～140℃條件下縮合反應8～24小時，生成消旋布比卡因或左布比卡因；(3)將步驟(2)中所述消旋布比卡因與D-酒石酸成鹽手性拆分，得到左布比卡因酒石酸鹽，然后通過水解酒石酸鹽，與鹽酸醇溶液成鹽制備鹽酸左布比卡因；或將步驟(2)中所述的左布比卡因直接與鹽酸醇溶液反應生成鹽酸左布比卡因。2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述正丁醛與消旋或S構型的2-哌啶甲酸的摩爾比為(1～3)：1。3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀、三乙酰氧基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鉀中的一種或多種；所述硼氫化物與消旋或S構型的2-哌啶甲酸的摩爾比為...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳敬金，張志強，甄宜戰，張緒猛，邱欣，
申請(專利權)人：山東百諾醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：山東,37