本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯的制備方法。該方法依次包括如下步驟：采用2?氧雜環(huán)戊甲酸乙酯為原料，與硝基甲烷進(jìn)行縮合反應(yīng)后，經(jīng)氫化還原成環(huán)，再通過紅鋁還原得到產(chǎn)物。本發(fā)明專利技術(shù)采用了一條全新的合成路線，通過三步反應(yīng)制備得到了格列齊特關(guān)鍵中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯，大大縮短了合成步驟，總收率有較大的提高，有效的控制了成本。本發(fā)明專利技術(shù)采用的原料均為市售，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，并且反應(yīng)條件溫和，易于控制，能有效的提高生產(chǎn)的安全性。
Method for preparing gliclazide intermediate eight hydrogen cyclopentane and [c] pyrrole
The invention discloses a method for preparing gliclazide intermediate eight hydrogen cyclopentane and [c] pyrrole. The method comprises the following steps: using 2 oxygen heterocyclic amyl ethyl formate as raw material, condensation with nitromethane after hydrogenation by reductive cyclization, and then obtained the product through the red aluminum reduction. A new synthetic route of the invention is adopted, through three step reaction was obtained. The key intermediate of gliclazide eight hydrogen cyclopentane and [c] pyrrole, shorten the synthesis steps, the total yield is greatly improved, the effective control of the cost. The raw materials adopted by the invention are all sold in the market, and the reaction in each step is routine operation, and the reaction condition is moderate, easy to control, and can effectively improve the safety of production.
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯的制備方法
本專利技術(shù)涉及一種磺酰脲類降糖藥物格列齊特中間體的制備方法，具體涉及一種化合物八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯的制備方法。
技術(shù)介紹
格列齊特(Gliclazide)作為一種廣泛使用的降糖藥，已經(jīng)在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，特別適用于各種亞型的非胰島素依賴型糖尿病病人，并且副作用較小，但是生產(chǎn)工藝的陳舊導(dǎo)致成本一直居高不下，使得該藥品的市場售價(jià)相對較高，阻礙了該藥品的大規(guī)模使用。因此改進(jìn)格列齊特的生產(chǎn)工藝成為該領(lǐng)域工作者的熱點(diǎn)，而八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯作為其關(guān)鍵中間體，原來一直采用鄰戊二甲酸酯作為原料，經(jīng)過一系列的還原、鹵代、環(huán)合等等步驟制備得到，該工藝雖然目前已經(jīng)工業(yè)化，但是步驟較長，期間還原用到的還原劑有一定的危險(xiǎn)性，對設(shè)備和工人的要求都較高，而且總收率不盡如人意。本申請通過一系列的實(shí)驗(yàn)總結(jié)了一條全新的合成路線，采用2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯為原料，與硝基甲烷進(jìn)行縮合反應(yīng)后，經(jīng)氫化還原成環(huán)，再通過紅鋁還原得到產(chǎn)物，僅通過三步就制備到產(chǎn)物，大大縮短了合成步驟，總收率有較大的提高，有效的控制了產(chǎn)品的成本。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種工藝簡單、反應(yīng)條件溫和，易于控制，總收率高的格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯的制備方法。為達(dá)上述目的，本專利技術(shù)的技術(shù)方案如下：一種格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯的制備方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯按照如下步驟獲得：A.2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制備按照質(zhì)量比1:11.76-23.53:0.43-0.59稱取2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯、17％乙醇鈉乙醇溶液和硝基甲烷，然后在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中加入2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯和17％乙醇鈉乙醇溶液，攪拌均勻后滴加硝基甲烷，滴加完畢后升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)完畢后降至室溫，過濾除去不溶物，常壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物加入到蒸餾水中，攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯萃取，分液，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，再蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物，為2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，經(jīng)HPLC檢測含量大于95％，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；B.六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制備按照質(zhì)量比1:0.1:4-10稱取2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、10％鈀碳催化劑和甲醇，然后在高壓反應(yīng)器中加入2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、甲醇和10％鈀碳催化劑，加畢攪拌均勻后用氫氣置換體系，再用氫氣加壓，在50-60℃、2-4MPa壓力下攪拌反應(yīng)6-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑，殘余物加入少量乙酸乙酯保持0℃條件下攪拌4小時(shí)，過濾收集析出的固體，用少量冷的乙酸乙酯洗滌，干燥后得到的黃色固體為六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)；C.八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制備按照質(zhì)量比1:1-2:2-6稱取六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)、紅鋁的甲苯溶液和甲苯，然后在反應(yīng)器中加入六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)、紅鋁的甲苯溶液和甲苯，然后室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，再升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)8-20小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入適量的稀鹽酸淬滅，再加入稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至堿性，過濾除去不溶物，分液，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，殘余物減壓蒸餾，收集80-90℃/55mmHg餾分，得到淡黃色油狀液體，為八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)。本專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：1.本專利技術(shù)采用了一條全新的合成路線，通過三步反應(yīng)制備得到了格列齊特關(guān)鍵中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯，大大縮短了合成步驟，總收率有較大的提高，有效的控制了成本。2.本專利技術(shù)采用的原料均為市售，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，并且反應(yīng)條件溫和，易于控制，能有效的提高生產(chǎn)的安全性。具體實(shí)施方式下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本專利技術(shù)是如何實(shí)現(xiàn)的：實(shí)施例1A.2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制備在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中加入2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯(156g，1.0mol)和17％乙醇鈉乙醇溶液(3670g)，攪拌均勻后滴加硝基甲烷(91.5g，1.5mol)，滴加完畢后升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完畢后降至室溫，過濾除去不溶物，常壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物加入到蒸餾水中，攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯萃取，分液，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，再蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物170.2g，為2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，收率約85.5％，收率經(jīng)HPLC檢測含量大于95％，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；B.六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制備在高壓反應(yīng)器中加入2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)(199g，1.0mol)、甲醇(1950g)和10％鈀碳催化劑(19.9g)，加畢攪拌均勻后用氫氣置換體系，再用氫氣加壓，在50-60℃、4MPa壓力下攪拌反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑，殘余物加入少量乙酸乙酯保持0℃條件下攪拌4小時(shí)，過濾收集析出的固體，用少量冷的乙酸乙酯洗滌，干燥后得到的黃色固體100.4g，為六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)，收率約80.3％；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：1.36-1.89(6H，m)，2.11-2.23(2H，m)，3.25-3.51(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:126(M+H)；C.八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制備在反應(yīng)器中加入六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)(125g，1.0mol)、紅鋁的甲苯溶液(250g)和甲苯(750g)，然后室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，再升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入稀鹽酸淬滅，再加入稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至堿性，過濾除去不溶物，分液，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，殘余物減壓蒸餾，收集80-90℃/55mmHg餾分，得到淡黃色油狀液體89.7g，為八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)，收率約80.8％；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.63-2.81(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:112(M+H)。實(shí)施例2其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制備方法如下：在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中加入2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯(156g，1.0mol)和17％乙醇鈉乙醇溶液(1840g)。攪拌均勻后滴加硝基甲烷(67.1g，1.1mol)，滴加完畢后升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)完畢后降至室溫，過濾除去不溶物，常壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物加入到蒸餾水中，攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯萃取，分液，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，再蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物153.7g，為2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，收率約77.2％，收率經(jīng)HPLC檢測含量大于95％，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例3其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的2-(硝基甲基本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯的制備方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯按照如下步驟獲得：
【技術(shù)特征摘要】
1.一種格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯的制備方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯按照如下步驟獲得：A.2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制備按照質(zhì)量比1:11.76-23.53:0.43-0.59稱取2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯、17％乙醇鈉乙醇溶液和硝基甲烷，然后在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中加入2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯和17％乙醇鈉乙醇溶液，攪拌均勻后滴加硝基甲烷，滴加完畢后升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)完畢后降至室溫，過濾除去不溶物，常壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物加入到蒸餾水中，攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯萃取，分液，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，再蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物，為2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，經(jīng)HPLC檢測含量大于95％，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；B.六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制備按照質(zhì)量比1:0.1:4-10稱取2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、10％鈀碳催化劑和甲醇，然后在高壓反應(yīng)器...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：蔣愛萍，
申請(專利權(quán))人：安徽金鼎醫(yī)藥股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：安徽,34
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