布瓦西坦的晶型C及其制備方法技術

本發明專利技術提供一種布瓦西坦的新晶型，本發明專利技術提供的新晶型有良好的穩定性、工藝可開發和易處理等有利性能，且制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。

The crystal type of C Buwaxitan and preparation method thereof

The present invention provides a new crystal Buwaxitan, new crystal type provided by the invention has good stability, easy processing process can be developed and favorable performance, and the preparation method is simple, low cost, has important value for the future development and optimization of the drug.

【技術實現步驟摘要】
布瓦西坦的晶型C及其制備方法
本專利技術涉及化學醫藥領域，有關布瓦西坦的晶型C及其制備方法。
技術介紹
癲癇是神經系統的常見病，在人群中的發病率為0.6%～1.1%，其中60%～70%的患者在服用抗癇藥物時仍會發作，導致一部分患者自行停止藥物治療。目前我國有約600萬以上的癲癇患者，每年新發癲癇患者65萬～70萬，大約25%為難治性癲癇。雖然目前癲癇的診療取得了很大的進展，但難治性癲癇患者的數量卻在日益增多。廣義難治性癲癇是指使用目前的抗癲癇藥物（AEDs）規范治療，不能終止其發作或已被臨床證實是難治的癲癇及癲癇綜合征。布瓦西坦（Brivaracetam）是一個新型的高親和力的突觸囊泡蛋白2A配體，可抑制神經元電壓依賴性鈉通道，用于治療難治性癲癇部分性發作。布瓦西坦的II期，III期臨床試驗皆有較好的療效。布瓦西坦的主要不良事件的發生率與安慰劑組的發生率相似，均為輕度至中度的疲勞、頭痛、鼻咽炎、惡心、嗜睡和頭暈。無患者因不良事件而中斷治療。結果表明布瓦西坦片在輔助治療年齡為16～65歲的難治性癲癇部分性發作患者中是有效的且耐受性良好。總體而言，布瓦西坦是繼左乙拉西坦之后的一個前景十分良好的第三代抗癲癇類藥物。目前為止，關于布瓦西坦晶型專利國內還未見報道。國外僅有原研專利US6,784,197，公布晶型A的X射線粉末衍射圖在2theta值為8.8，9.8，14.9，15.0，17.0，17.1，21.2，21.4，24.8；晶型B的X射線粉末衍射圖在2theta值為6.50，11.25，19.22，23.44，28.47，29.94。藥物的多晶型是指在藥物中存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質狀態。多晶型現象的在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩定性等方面有顯著的差異，從而不同程度的影響藥物的穩定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。因此，藥物研發中進行全面系統的多晶型篩選，選擇最合適開發的晶型，是不可忽視的重要研究內容之一。目前，UCB公司在專利US6,784,197中公開了布瓦西坦的兩種晶型。本專利技術人在研究過程中發現布瓦西坦還存在一種穩定性更好，適合長期存儲和工業化生產的新晶型，為藥物的后續開發提供更多更好的選擇。
技術實現思路
本專利技術提供一種布瓦西坦的新晶型，本專利技術提供的新晶型有良好的穩定性、工藝可開發和易處理等有利性能，且制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。具體的，本專利技術的一個目的是提供布瓦西坦的一種新晶型，命名為晶型C。本專利技術提供的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為15.7°±0.2°,17.4°±0.2°，17.9°±0.2°,26.9°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，所述的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為8.9°±0.2°,19.2°±0.2°，21.6°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，所述的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為10.0°±0.2°,15.0°±0.2°，25.0°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，所述晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本上與圖1一致。本專利技術的另一個目的是提供晶型C的制備方法，其特征在于，包括將布瓦西坦粉末加入到一種或多種溶劑的混合體系中結晶得到。更近一步的，所述結晶方法包括混懸攪拌，加熱降溫，揮發或反溶劑添加。更近一步的，所述溶劑包括醇類，醚類，酮類，酯類，芳香烴，鹵代烴，腈類，硝基烷烴，脂肪烴類溶劑的單一或混合體系。優選的，所述溶劑是甲基叔丁基醚。本專利技術的另一目的是提供一種包含有效治療量的布瓦西坦的晶型C和藥用輔料的組合物。一般是將治療有效量的布瓦西坦的晶型C與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領域中熟知的方式進行制備的。更進一步的，所述的藥用組合物中，布瓦西坦晶型C用于治療癲癇藥物制劑中的用途。本專利技術的有益效果為：本專利技術提供的晶型有較好的穩定性；本專利技術提供的結晶方法可以有效的將雜質控制在0.10%以下；專利US6,784,197提供的方法結晶采用異丙醚進行，在工業放大中存在潛在的危險性。而本專利技術提供的新晶型的制備方法簡單且重復性好，溶劑不易殘留，且過程可控，適合直接用于工業化生產；附圖說明圖1為布瓦西坦晶型C的XRPD圖具體的實施方式以下通過具體的實施例進一步的闡述本專利技術，但并不用于限制本專利技術的保護范圍。本領域的技術人員可在權利要求范圍內對制備方法和使用儀器作出改進，這些改進也應被視為本專利技術的保護范圍。因此，本專利技術的保護范圍應以權利要求為準。下述實施例中，所述的實驗方法通常按照常規條件或制造廠商建議的條件實施；所述布瓦西坦的粉末通過專利WO2016191435方法制備。本專利技術中所用到的縮寫解釋如下：XRPD：X射線粉末衍射本專利技術所述的X射線粉末衍射圖在PANalyticalEmpyreanX衍射粉末衍射儀上采集。XRPD掃描參數StartPosition[°2Th.]:3.0056；EndPosition[°2Th.]:39.9906；StepSize[°2Th.]:0.0167；ScanStepTime[s]:17.8500；K-Alpha1[?]:1.54060；K-Alpha2[?]:1.54443；電壓:40mA；電流：45kV。實施例1布瓦西坦晶型C的制備方法：將240g布瓦西坦粉末加入1.2L的甲基叔丁基醚，升溫至50°C溶解完全，攪拌0.5h，緩慢降溫至0~10°C，過濾，所得濾餅置于35°C真空烘箱內干燥過夜，所得固體經檢測為晶型C。本實施例得到的晶型C的XRPD數據如表1所示。表12thetad間隔相對強度%8.909.93100.0015.035.896.3115.745.624.4617.355.104.0617.854.964.3319.174.6215.5521.614.1112.6724.983.565.0326.903.314.37本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種布瓦西坦的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為15.7°±0.2°,17.4°±0.2°，17.9°±0.2°,?26.9°±0.2°處具有特征峰。

【技術特征摘要】
1.一種布瓦西坦的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為15.7°±0.2°,17.4°±0.2°，17.9°±0.2°,26.9°±0.2°處具有特征峰。2.根據權利要求1所述的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為8.9°±0.2°,19.2°±0.2°，21.6°±0.2°處具有特征峰。3.根據權利要求1所述的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為10.0°±0.2°,15.0°±0.2°，25.0°±0.2°處具有特征峰。4.根據權利要求1所述晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本上與圖1一...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李丕旭，王鵬，魏強，
申請(專利權)人：蘇州鵬旭醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇,32