一種阿普斯特中間體及其制備方法技術

本發明專利技術提供了一種阿普斯特中間體及其制備方法。所述阿普斯特中間體為(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)，其制備方法是：以二甲亞砜和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈為原料，利用有機錫在合成過程中與Lewis堿原料形成配位鍵，從而達到空間誘導、手性合成的目的，制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)。本發明專利技術收率較理想，所用試劑便宜易得，環境污染較小，能進一步實現工業化大生產。

A Apusite intermediate and preparation method thereof

The invention provides a Apusite intermediates and preparation method thereof. The Apusite intermediates (1S) -1- (3- -4- ethoxy methoxy phenyl) -2- (methylsulfinyl) B (IV), ammonia and its preparation method is: two dimethyl sulfoxide and 3- -4- ethoxy methoxy benzonitrile as raw materials, the use of organotin in in the process of synthesis of Lewis base material to form coordination bonds, so as to achieve the purpose of spatial induction, chiral synthesis, preparation of (1S) -1- (3- -4- ethoxy methoxy phenyl) -2- (methylsulfinyl) B ammonia (type IV). The invention has the advantages of ideal yield, cheap reagent, easy access and less environmental pollution, and can further realize industrialized production.

【技術實現步驟摘要】
一種阿普斯特中間體及其制備方法
本專利技術屬于化學合成
，涉及一種用于制備阿普斯特的中間體化合物，以及該中間體化合物的制備方法。
技術介紹
阿普斯特(apremilast)是Celgene研發的PDE4抑制劑，臨床應用于類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、Crohn病、潰瘍性結腸炎等多個適應癥。結節病是一種病因未明的疾病，其特點是在一個或多個器官中存在肉芽腫，可能是急性的也可能是慢性的。大量資料表明，免疫機制在疾病的發病機制中很重要，經臨床試驗證明阿普斯特在治療成人活動性銀屑病關節炎(PsA)時具有較好的安全性和有效性，被FDA批準為治療PsA的藥物。EvaluatePharma預測2018年阿普斯特銷售額將超過12億美元。阿普斯特化學結構式如下式I所示：其化學名稱為(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1,3-二酮。現有技術中已經公開的阿普斯特合成方法如下：美國專利US20100324108A1和中國專利CN102781443A所用的阿普斯特合成路線如下所示：此方法需要利用N-乙酰基-L-亮氨酸對外消旋中間體1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨進行成鹽拆分，工藝過程收率低，成本較高。
技術實現思路
為解決上述現有技術中存在的問題，本專利技術提供一種用于制備阿普斯特的中間體化合物，以及該中間體化合物的制備方法。本專利技術的第一方面，提供了一種新的制備阿普斯特藥物的中間體，為式IV所示化合物，其化學名為(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)：本專利技術的第二方面，提供了式IV所示阿普斯特中間體的制備方法，具體是：以二甲亞砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)為原料，在烷基鋰存在下，利用有機錫催化劑在合成過程中與Lewis堿原料形成配位鍵，從而達到空間誘導、手性合成的目的，制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)。如下式所示：所用有機錫催化劑優選為R3SnCl，其中R表示烷基或芳基，優選為C1～C12的烷基或芳基，更優選為C1～C6的直鏈或支鏈烷基。這樣的有機錫催化劑例如三丁基氯化錫、三丙基氯化錫，更優選為三丁基氯化錫。所述烷基鋰表示為R'Li，其中R'表示直鏈或支鏈烷基、環烷基，優選為C1～C12的直鏈或支鏈烷基，更優選為C1～C6的直鏈或支鏈烷基。所述烷基鋰最優選為正丁基鋰。上述制備方法中，反應溶劑為非質子性有機溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環；優選為四氫呋喃。上述制備方法中，反應中所用二甲亞砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)的摩爾比為1.0～3.0∶1；優選為1.5～2.5∶1。上述制備方法中，反應中所用二甲亞砜(式II)和烷基鋰的摩爾比為1∶0.8～1.2；優選為1∶0.9～1.1。上述制備方法中，反應中所用有機錫崔宏偉和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)的摩爾比為1.0～2.0∶1；優選為1.1～1.3∶1。上述制備方法具體操作是，先將二甲亞砜和烷基鋰單獨反應一段時間，然后加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機錫催化劑繼續反應，得到所述阿普斯特中間體。上述制備方法中，反應溫度為-10℃至60℃；優選為0℃至20℃。其中，二甲亞砜與烷基鋰單獨反應時反應溫度最優選為0～5℃，加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機錫催化劑后自然升溫到15～20℃進行反應。二甲亞砜與烷基鋰的單獨反應時間優選為0.5-3小時，更優選為1-1.5小時。加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機錫催化劑反應一段時間(通常1～3小時)后，加水繼續保溫反應8-16小時(優選為10-12小時)。本專利技術提供的全新的阿普斯特中間體IV可用于制備阿普斯特。制備阿普斯特的方法如下：1)式IV所示中間體(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨經氧化反應制得式V所示化合物(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨：其中，氧化劑可采用高錳酸鉀、高錳酸鈉等；氧化反應溫度為-10℃至40℃；反應時間為1-5小時；反應溶劑可采用丙酮或丁酮。2)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐反應制備阿普斯特(式I)：本專利技術與現有技術相比具有以下優勢：1.本專利技術提供的中間體IV是一種可用于制備阿普斯特的全新化合物，在現有技術中未被制備過。2.本專利技術所提供中間體化合物IV的制備方法操作簡單，所得中間體IV化學純度較高，能直接進行后續反應制備阿普斯特。3.本專利技術所提供中間體化合物IV的制備方法收率較高，通過一步合成引入手性中心，避免了現有技術中的成鹽拆分步驟。具體實施方式以下通過實施例對本專利技術作進一步說明，但這并非是對本專利技術的限制，本領域技術人員根據本專利技術的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本專利技術的基本思想，均在本專利技術的范圍之內。實施例1：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)的制備反應瓶中加入400mL四氫呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亞砜，攪拌下降溫至0℃到5℃，加入溫度同樣為0℃到5℃的1.6M正丁基鋰正已烷溶液500mL(0.8mol)，攪拌反應1.5小時，再加入置于450ml四氫呋喃里的211.6g(0.65mol)三丁基氯化錫和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，攪拌0.5小時，自然升溫至15℃到20℃反應2小時，加入1000mL純化水，繼續保溫在15℃到20℃反應12小時。停止反應，將反應液中所得的固體過濾，依次用純化水、正已烷、四氫呋喃各100mL洗滌濾餅。經干燥得類白色固體110.5g，按化合物III計算摩爾收率85.9％，HPLC純度為97.3％，ee值97.9％。核磁H譜數據如下：1HNMR(DMSO-d6)：δ＝6.97(s，1H)，6.83(d，1H)，6.73(d，1H)，5.11(s，2H)，4.09(m，2H)，3.90(m，1H)，3.83(s，3H)，3.15(m，2H)，2.51(s，3H)，1.32(t，3H)。質譜數據如下：C12H19NO3S，分子量：257.4，[M+H]+測量值：258.7。實施例2：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)的制備反應瓶中加入400mL四氫呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亞砜，攪拌下降溫至0℃到5℃，加入溫度同樣為0℃到5℃的1.6M正丁基鋰正已烷溶液500mL(0.8mol)，攪拌反應1.5小時，再加入置于450mL四氫呋喃里的211.6g(0.65mol)三丁基氯化錫和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，攪拌0.5小時，自然升溫至15℃到20℃反應2小時，加入1000mL純化水，繼續保溫在15℃到20℃反應10小時。停止反應，將反應液中所得的固體過濾，依次用純化水、正已烷、四氫呋喃各100mL洗滌濾餅。經干燥得類白色固體108.7g，按化合物III計算摩爾收率84.5％本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式IV化合物，化學名為(1S)?1?(3?乙氧基?4?甲氧基苯基)?2?(甲基亞磺酰基)乙氨：

【技術特征摘要】
1.式IV化合物，化學名為(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨：2.權利要求1所述式IV化合物的制備方法，以二甲亞砜和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈為原料，在烷基鋰存在下，利用有機錫催化劑R3SnCl在合成過程中與原料形成配位鍵，制得式IV所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨，反應式如下：其中，R代表烷基或芳基。3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述有機錫催化劑R3SnCl的R為C1～C12的烷基或芳基；優選為C1～C6的直鏈或支鏈烷基；更優選為三丁基氯化錫或三丙基氯化錫。4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述烷基鋰為R'Li，其中R'表示烷基或環烷基；所述烷基鋰優選為正丁基鋰。5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，反應溫度為-10℃至60℃；優選為0℃至20℃。6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，反應溶劑為非質子性有機溶劑，優選為四氫呋喃、二氧...

【專利技術屬性】
技術研發人員：付彪，鄒愛芳，羅利，
申請(專利權)人：北大方正集團有限公司，重慶西南合成制藥有限公司，北大醫療產業集團有限公司，
類型：發明
國別省市：北京,11