一種呱西替柳晶型化合物及其制備方法技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，公開了一種呱西替柳晶型II化合物及其制備方法，其以2θ±0.2°衍射角表示的X?射線粉末衍射圖譜在9.16°、9.53°、10.84°、11.50°、12.84°、13.79°、14.32°、14.79°、15.47°、16.26°、18.45°、18.92°、19.65°、20.54°、21.53°、21.83°、22.56°、23.12°、23.79°、25.44°、26.55°、27.36°和28.46°處顯示有特征衍射峰，使用Cu?Kα射線測量得到的X?射線粉末衍射譜圖如圖1所示，與現有技術完全不同。本發明專利技術的呱西替柳晶型II化合物提高了水溶性且具有較高的穩定性，有關物質含量低，制備方法簡單易操作，制成藥物組合物后用藥安全性大大提高，非常適合臨床應用。

A guacetisal crystal compound and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, and discloses a guacetisal crystal II compound and its preparation method, X X-ray powder diffraction patterns of the said 2 theta + 0.2 degrees of diffraction angle has the characteristic diffraction peak at 9.16 degrees, 9.53 degrees, 10.84 degrees, 11.50 degrees, 12.84 degrees and 13.79 degrees, 14.32 degrees, 14.79 degrees, 15.47 degrees, 16.26 degrees, 18.45 degrees, 18.92 degrees, 19.65 degrees, 20.54 degrees, 21.53 degrees, 21.83 degrees, 22.56 degrees, 23.12 degrees, 23.79 degrees, 25.44 degrees, 26.55 degrees, 27.36 degrees and 28.46 degrees at the spectrum display, as shown in Figure 1 using X ray Cu K powder diffraction alpha ray measurement, completely different from the existing technology. The present invention guacetisal crystal II compounds increase the stability of water soluble and high, low content of related substances and preparation method is simple and easy to operate, safety is greatly improved to obtain medicinal composition, suitable for clinical application.

【技術實現步驟摘要】
一種呱西替柳晶型化合物及其制備方法
本專利技術屬于醫藥
，涉及一種呱西替柳晶型化合物及其制備方法。
技術介紹
呱西替柳，是水楊酸類衍生物，結構是如下。呱西替柳1981年在意大利上市，是一種解熱鎮痛藥，能延緩激肽所引起的支氣管痙攣，抑制前列腺素PG的合成，穩定溶媒體膜，具有消炎、解熱、鎮痛的作用。此外，它能使黏液溶解，故而有化痰祛痰作用，及其適用于嬰幼兒。呱西替柳在臨床上用于治療伴有發熱、疼痛的急慢性呼吸道炎癥及粘膜炎癥等。呱西替柳又名呱西替沙，醋柳愈酯，醋柳酯，為白色結晶性粉末，幾乎無臭，無味。易溶于三氯甲烷、苯、可溶于熱乙醇、無水乙醚，不溶于水。一個原料藥的不同晶型可以有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產，并且會影響制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。當化合物存在多晶型時，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學性質和穩定性，因此在制備的過程中，了解在各個劑型中應用的化合物的晶型是重要的，以保證生產過程應用相同形態的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。現有技術中已有大量的文獻及專利報道了呱西替柳的合成方法，大多數采用乙醇重結晶或精制，得到晶體：如《超聲波作用下合成藥物呱西替柳》醫藥農藥，2009年第02期，陳小全，仇玉芹等；《呱西替柳的催化合成》武漢化工學院學報，2001年第23卷第4期，陳立欽，白崇榮，高鎖；《呱西替柳的合成》中國醫藥工業雜志，1990年21卷第9期，孫長安，黃建軍；《呱西替柳的合成工藝改進》華西藥學雜志，1998年13卷第3期，張大永，徐鳴夏；《呱西替柳的合成工藝改進》王秋芬，鄭更修等；《呱西替柳合成方法的改進》黑龍江大學自然科學學報，1993年第10卷第1期，趙書清，邢有權等；《呱西替柳合成方法的改進》海軍醫高專學報，1997年第19卷第3期，祁鐵流，薛榮，韋瑋；CN104744261A，一種呱西替柳的生產方法，張云。也有使用CHCl3析出晶體：如《醋柳愈酯的相轉移催化合成》天津化工，2001年第1期，何明華，林家遜。103102271B公開了一種呱西替柳的工業化制備方法，其創新在于向反應液中滴加溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或異丁醇，冷卻直接析出產品，是將常規處理中把反應液倒入冰水中和再次用乙醇重結晶兩步合并一步，簡化操作，提高了安全性。本申請進行了大量的試驗，發現采用現有技術的方法用乙醇或CHCl3重結晶或采用CN103102271B的方法用甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或異丁醇冷卻析晶，或將甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇及CHCl3兩種、三種或多種溶劑混合結晶或降溫析晶或采用現有技術的工藝制備晶體(本專利技術采用的溶劑組合除外)，均得到晶型I化合物，且晶型I化合物均存在水溶性不好(＜0.013mg/ml)，有關物質含量高(>0.4％)，單雜含量高(>0.1％)。現有技術呱西替柳水溶解性極低，其制劑的生物利用度好壞直接影響其療效，且呱西替柳各雜質結構中均含有水楊酸(或乙酰水楊酸)和愈創木酚結構單元，其分解產物均為低毒性物質，直接影響藥品質量和用藥安全。本專利技術經過大量的試驗研究，采用新的結晶方法，得到了一種新的呱西替柳晶型II化合物，本專利技術的呱西替柳晶型II化合物提高了水溶性且具有較高的穩定性，有關物質含量顯著降低，制備方法簡單易操作，制成藥物組合物后用藥安全性大大提高，非常適合臨床應用。
技術實現思路
本專利技術的首要專利技術目的在于提出了一種呱西替柳晶型化合物及其制備方法。為了實現本專利技術的目的，采用的技術方案為：本專利技術提供一種呱西替柳晶型化合物，該化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.16°、9.53°、10.84°、11.50°、12.84°、13.79°、14.32°、14.79°、15.47°、16.26°、18.45°、18.92°、19.65°、20.54°、21.53°、21.83°、22.56°、23.12°、23.79°、25.44°、26.55°、27.36°和28.46°處顯示有特征衍射峰。本專利技術提供的呱西替柳晶型化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本專利技術還提供了一種呱西替柳晶型化合物的制備方法，具體步驟為：a)將呱西替柳粗品溶于混合溶劑A，溶液攪拌加熱后使呱西替柳粗品全部溶解；b)將上述溶液降溫至-5℃～0℃，向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入甲醇至出晶，繼續降溫至-10℃～-5℃，保溫攪拌養晶至析晶完全；c)抽濾，收集晶體，真空干燥，得到呱西替柳結晶。優選地，步驟a)中，所述混合溶劑A為氯仿和甲醇的混合溶劑，氯仿和甲醇的體積比為2～3:1；呱西替柳和混合溶劑A的質量體積比為1:10～20。優選地，步驟b)中，所述的甲醇與混合溶劑A的體積比為2～5:1。更優選地，步驟b)中，降溫幅度為每10分鐘1℃～5℃，養晶溫度為-10℃～-5℃，養晶時間為0.5～3h。本專利技術中，所述的呱西替柳粗品為待進一步純化的呱西替柳固體混合物。呱西替柳粗品可為市售原料或通過現有技術方法制備得到，所得的結果均一致。本專利技術還提供了一種呱西替柳晶型化合物的藥物組合物，該藥物組合物為含有呱西替柳晶體的干混懸劑。晶體的形成機理很復雜，一個新晶體的獲得也具有很大的偶然性，有時不同的溶劑、在不同的結晶條件下會產生相同的晶體結構。某些特定晶型也并非一定會獲得更加有利的理化性質。藥物的穩定性、吸濕性、溶解性、生物活性、毒性等性質會因晶型的不同而產生巨大的差異。本申請經過大量的實驗篩選研究，在實驗研究過程中，本申請研究人員還進行了如下實驗：(1)采用現有技術的方法用乙醇或CHCl3重結晶或采用CN103102271B的方法用甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或異丁醇冷卻析晶，或將甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇及CHCl3兩種、三種或多種溶劑混合結晶或降溫析晶或采用現有技術的工藝制備晶體。(2)采用本專利技術的結晶方法，分別采用不同的溶劑(乙醇或CHCl3重結晶或采用CN103102271B的方法用甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或異丁醇冷卻析晶，或將甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇及CHCl3兩種、三種或多種溶劑，本專利技術采用的溶劑組合除外)制備晶體。(3)采用本專利技術的溶劑(氯仿和甲醇)，分別采用現有技術的結晶方法制備晶體。(4)采用本專利技術的結晶方法和溶劑，分別改變本專利技術結晶方法中的降溫溫度、析晶過程中甲醇加入速度等，制備晶體。結果發現，均得到晶型I化合物，且其所得到的晶型I化合物均存在水溶性不好(＜0.013mg/ml)，有關物質含量高(>0.4％)，單雜含量(>0.1％)。研究表明，在X-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。本專利技術經過大量的試驗研究，驚喜地發現采用本專利技術的結晶方法條件及溶劑得到了一種與現本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種呱西替柳晶型化合物，其特征在于：其以2θ±0.2°衍射角表示的X?射線粉末衍射圖譜在9.16°、9.53°、10.84°、11.50°、12.84°、13.79°、14.32°、14.79°、15.47°、16.26°、18.45°、18.92°、19.65°、20.54°、21.53°、21.83°、22.56°、23.12°、23.79°、25.44°、26.55°、27.36°和28.46°處顯示有特征衍射峰。

【技術特征摘要】
1.一種呱西替柳晶型化合物，其特征在于：其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.16°、9.53°、10.84°、11.50°、12.84°、13.79°、14.32°、14.79°、15.47°、16.26°、18.45°、18.92°、19.65°、20.54°、21.53°、21.83°、22.56°、23.12°、23.79°、25.44°、26.55°、27.36°和28.46°處顯示有特征衍射峰。2.如權利要求1所述的呱西替柳晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。3.如權利要求1或2所述的呱西替柳晶型化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：a)將呱西替柳粗品溶于混合溶劑A，溶液攪拌加熱后使呱西替柳粗品全部溶解；b)將上述溶液降溫至-5℃～0℃，向溶液中按1.0～2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李俊廣，張秀敏，毛慧慧，
申請(專利權)人：山東裕欣藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：山東,37