Ac-PHSCN-NH*的酸加成鹽制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了Ａｃ－ＰＨＳＣＮ－ＮＨ↓［２］的酸加成鹽，制備Ａｃ－ＰＨＳＣＮ－ＮＨ↓［２］的酸加成鹽的方法，Ａｃ－ＰＨＳＣＮ－ＮＨ↓［２］的酸加成鹽的藥物組合物，利用Ａｃ－ＰＨＳＣＮ－ＮＨ↓［２］的酸加成鹽及其藥物組合物來治療與血管生成和異常血管化相關(guān)的疾病的方法，以及通過鹽形式來預(yù)防Ａｃ－ＰＨＳＣＮ－ＮＨ↓［２］降解的方法。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽5 本申請要求于2005年2月1日提交的美國臨時申請第60/649,308號的優(yōu)先權(quán)，本文以參考的方式將其整體引入。.專利
本專利技術(shù)總體上涉及抗血管生成肽Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽，制備 io Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽的方法，含有Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽的藥 物組合物，利用Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽及其藥物組合物治療與血管生 成和異常血管化相關(guān)的疾病的方法，以及通過鹽的形成來防止 Ac-PHSCN-NH2的降解的方法。152.專利技術(shù)背景大多數(shù)形式的癌癥源自實體腫瘤(Shockley等，Ann. 7V.F: ^cad 1991, 617:367-382)，已經(jīng)證實其在臨床上對諸如利用單克隆抗體和免疫 毒素的治療有抗藥性。根據(jù)對實體瘤的持續(xù)生長需要血管生成(即，新血管 形成)的認(rèn)識，開發(fā)了用于癌癥的抗血管生成療法(Folkman,爿朋.Sw^. 20 1972， 175:409-416; Folkman， Mo/. iWk/. 1995， 1(2): 120-122; Folkman， BreaW C朋cwi " 7>ea,. 1995 ， 36(2): 109-118; Hanahan等，Ce〃 1996， 86(3): 353-364)。在動物模型中已經(jīng)證實了抗血管療法的有效性(Mmauer等， C露eri ". 1996， 56:1615-1620; Borgstrom等，尸ra對ra/e 1998， 35:1-10;Benjamin等， /C7/w./"ve對.1999， 103:159-165; Merajver等，尸racee&wgs o/S/ ec/a/ "Ci Cow，ewce cw ^wgiogeww's <aW Ca"cer 1998， Abstract #B-11， Januaiy 22-24)。在缺乏血管生成時，實體瘤的內(nèi)細(xì)胞層得不到充 分的滋養(yǎng)。另外，血管生成(即異常血管化)與無數(shù)的其它疾病(例如，眼部 5的新生血管疾病、枧網(wǎng)膜黃斑退化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等等)有關(guān)。相反，正常組織不需要血管生成，除非在特定的環(huán)境下(例如，損傷修 復(fù)、月經(jīng)周期中的子宮內(nèi)膜增生)。因此，胂瘤細(xì)胞與正常組織對血管生成 的需求明顯不同。重要的是，與正常細(xì)胞相比，肝瘤細(xì)胞對血管生成的依 賴性在數(shù)量上高于正常組織與胂瘤細(xì)胞在細(xì)胞復(fù)制和細(xì)胞死亡方面的差 io異，這常被應(yīng)用于癌癥的治療中。在缺氧條件下的胂瘤細(xì)胞中，血管生成可由結(jié)合到局部脈管系統(tǒng)中的 內(nèi)皮細(xì)胞上的特定受體上的細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和/或成纖 維細(xì)胞生長因子啟動。活化的內(nèi)皮細(xì)胞分泌重塑相關(guān)組織基質(zhì)和調(diào)節(jié)諸如 整合素的粘附因子的酶?；|(zhì)降解后，內(nèi)皮細(xì)胞增殖并向著缺氧的腫瘤遷 15移，這導(dǎo)致新的血管的產(chǎn)生和成熟。Ac-PHSCN-NH2為一種有效抑制血管生成的肽(Livant的美國專利第 6,001,965號；Livant的美國專利第6,472,369號)。但是，在Ac-PHSCN-NH2 溶解在溶液中或作為固體儲存時會二聚化而產(chǎn)生失活的形式，這是一 個明 顯的問題。因此，亟需防止Ac-PHSCN-NH2在液相和固相條件下降解的方20 法。3.專利技術(shù)概述 本專利技術(shù)通過提供Ac-PHSCN-NH2 (SEQ ID NO. l)的酸加成鹽，制備 Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽的方法，含有Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽的藥 物組合物，利用Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽及其藥物組合物治療與血管生 成和異常血管化相關(guān)的疾病的方法，以及通過鹽的形成來防止 5Ac-PHSCN-NH2的降解的方法滿足了這些和其它需求。第一方面，提供了抗血管生成肽Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽。在某些 實施方案中，所述酸選自鹽酸、甲磺酸、乙酸、乙醇酸、硫酸、(+)樟腦磺 酸、苦杏仁酸、水楊酸、琥珀酸、氫淡酸、硝'酸和磷酸。在優(yōu)選的實施方 案中，所述酸為鹽酸。在特定的實施方案中，所述Ac-PHSCN-NH2的酸加 io 成鹽被純化。在另 一些實施方案中，所述Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽被凍 干。本專利技術(shù)還提供了 Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽溶液，在23-25°C 600小 時后，其單體高于約85%。在一個實施方案中，在23-25。C超過800小時 后，所述酸加成鹽溶液是純的，例如，高于99%純度。 15 第二方面，提供了包含抗血管生成肽Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽的藥物組合物。所述藥物組合物通常包含Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽和藥學(xué)上 可接受的媒介物，該藥學(xué)上可接受的媒介物包括稀釋劑、載體或賦形劑。 在其它的因素之中，稀釋劑、載體或賦形劑的選擇依賴于所期望的給藥方 式。20 第三方面，本專利技術(shù)提供了治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥以異常的血管化或異常的血管生成為特征。該方法通常涉及對需要這 種治療或預(yù)防的患者給予治療有效劑量的可以是藥物組合物形式的 Ac-PHSCN-NH2的鹽。所述方法可進(jìn) 一 步包括給予有效劑量的非Ac-PHSCN-NH2酸加成鹽的抗血管生成劑。在某些實施方案中，欲治療的 所述疾病或病癥為癌癥，例如乳3泉癌、腎癌、腦癌、結(jié)腸癌、前列爿泉癌、 軟骨肉瘤或血管肉瘤。在另 一實施方案中，欲治療的所述疾病為克隆氏病。 第四方面，本專利技術(shù)提供了包含容器的試劑盒，該容器含有 5 Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽。在一個實施方案中，所述Ac-PHSCN-NH2 的酸加成鹽為凍干的。在某些實施方案中，所述試劑盒還包括含有無菌水 溶液的容器。在其它的實施方案中，所述試劑盒包括含有不是 Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽的抗血管生成劑的容器。所述試劑盒還可包括 注射器和/或說明書。104.附圖的簡要說明附圖說明圖1為Ac-PHSCN-NH2的鹽酸鹽的合成示意2所示為Ac-PHSCN-NH2的游離堿和Ac-PHSCN-NH2的鹽酸鹽的 的單體與二聚體的濃度以時間為函數(shù)的溶液相比較圖。 15 圖3所示為Ac-PHSCN-NH2的游離堿和Ac-PHSCN-NH2的鹽酸鹽的單體與二聚體的濃度以時間為函數(shù)的固相比較圖。圖4所示為Ac-PHSCN-NH2的游離堿、Ac-PHSCN-NH2的甲磺酸鹽和 Ac-PHSCN-NH2的硝酸鹽的單體與二聚^f本的濃度以時間為函數(shù)的溶液相 比爭交圖。20 圖5所示為Ac-PHSCN-NH2的游離堿、Ac-PHSCN-NH2的甲磺酸鹽和Ac-PHSCN-NH2的硝酸鹽的單體與二聚體的濃度以時間為函數(shù)的固相比較圖。5.專利技術(shù)的詳細(xì)描述現(xiàn)參考本專利技術(shù)的實施方案進(jìn)行詳細(xì)說明。當(dāng)本專利技術(shù)用這些實施方案進(jìn) 行描述時，應(yīng)理解，并不意欲將本專利技術(shù)限定到這些實施方案。相反，應(yīng)涵 蓋替換、改變和等價物，只要其包含在所附述權(quán)利要求所定義的本專利技術(shù)的5 精神和范圍內(nèi)5.1 Ac-PHSCN國NH j^現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽形式可顯著地防止該肽的降解。 據(jù)此，本專利技術(shù)提供了 Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽、制備Ac-PHSCN-NH2io 的酸加成鹽的方法、包含Ac-PHSCN-NH2的酸加成鹽的藥物組合物、利用 Ac-P本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
Ａｃ－ＰＨＳＣＮ－ＮＨ↓［２］（ＳＥＱＩＤＮＯ．１）的酸加成鹽。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：羅伯特J特南斯基，帕特麗夏L格萊斯頓，安德魯P馬扎，埃米L阿倫，
申請(專利權(quán))人：阿特努奧恩公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]