N?萘烷基取代的含氮雜環衍生物、制備方法及其抗腫瘤用途技術

本發明專利技術公開了如通式I所示的化合物或其氮氧化物、藥學上可接受的鹽或溶劑化物、其制備方法以及在制藥中的用途，尤其是在抗腫瘤中的應用。藥效學實驗結果表明，本發明專利技術的式I化合物能降低腫瘤細胞內的促腫瘤因子Mdm2水平，并產生顯著的抗腫瘤作用。因此本發明專利技術化合物可以用于制備預防或治療腫瘤相關疾病的藥物。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及制藥領域，具體涉及N-萘烷基取代的含氮雜環衍生物、其制備方法及其在預防或治療腫瘤疾病藥物中的應用。本專利申請要求中國專利申請(申請號201510735939.7，申請日：2015年10月30日，專利技術創造名稱：N-萘烷基取代的含氮雜環衍生物、制備方法及其抗腫瘤用途)的優先權。
技術介紹
癌癥是全世界嚴重關切的公共健康問題，也是尚未攻克的人類健康的最大威脅之一。腫瘤的發生是以細胞自身對調節細胞生長、分化、功能及凋亡等信號的錯誤應答為特征的。目前，在臨床上使用的抗腫瘤藥物包括細胞毒類藥物、激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、HDAC抑制劑和hedgehog抑制劑等。Mdm2是一個泛素連接酶，其至關重要的功能是對p53進行多聚泛素化，促進其進入蛋白酶體降解。p53被稱為細胞的“基因衛士”，正常細胞中p53基因維持穩定的低轉錄水平，且細胞中濃度低到幾乎難以檢測，其主要原因是Mdm2對p53的泛素化降解作用和轉錄功能抑制作用(CellDeathDiffer.2010，17(1)：86-92)。細胞受到DNA損傷、原癌因子的激活、活性氧的刺激、營養匱乏等壓力刺激時，p53將被激活，穩定且激活的p53就可以招募一些輔轉錄因子結合到DNA的特定區域內轉錄調控下游基因的表達，產生一系列的生物學效應，調控細胞的生長、衰老、凋亡和代謝。研究表明，許多腫瘤組織中Mdm2過表達，從而使得腫瘤細胞中p53蛋白的轉錄功能和水平都有很大程度的下降，進而減弱p53對腫瘤細胞的抑制作用(Curr.CancerDrugTargets2005，5，3-8)。此外，Mdm2還通過非p53依賴的途徑而產生致癌作用(TrendsinBiochemicalSciences2009，34(6)：279-286)，例如，Mdm2可通過多聚泛素化導致抑癌因子Rb蛋白降解(Nature1995，375，694-698；EMBOJ.2005，24，160-169)；Mdm2通過激活E2F1的轉錄功能進而促進細胞周期進程(Nature1995，375，691-694)；Mdm2可促進抑癌因子p21的蛋白酶體降解(EMBOJ.2003，22，6365-6377)等。總之，Mdm2在調控細胞凋亡及細胞周期進程中發揮關鍵作用，是一個確證的致癌因子。因此，抑制Mdm2的功能有望成為腫瘤治療的新途徑。目前，基于Mdm2的抗腫瘤新藥研究主要是研制Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑(Curr.Med.Chem.2014；21(5)：553-74)，且已有若干Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑(如：AMG232、DS-3032b、MI-77301等)進入臨床研究階段。盡管Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑在臨床試驗中顯示了一定的抗腫瘤作用，但該類抑制劑具有明顯的作用機制相關的局限性，例如，該類藥物的療效高度依賴p53的狀態，因而對p53突變腫瘤(在50％以上的腫瘤中p53是突變或缺失的)療效有限(CellCycle2011，10，1590-1598)。此外，Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑可顯著提高細胞中Mdm2的表達(Mdm2是p53的靶基因，p53水平的升高反而會促進Mdm2的表達)，并通過抑制Mdm2的自身泛素化降解而增加Mdm2的穩定性，其結果是負反饋地增強了Mdm2的致癌效應，并因此而可能產生藥物抵抗(CellCycle2011，10，1590-1598)。近年來，去泛素化酶USP7作為抗腫瘤新靶標受到了關注。USP7可通過對Mdm2去泛素化而抑制Mdm2的泛素化降解，從而提高其穩定性(MolCell.2004，26；13(6)：879-86)。研究表明，USP7在前列腺癌和多發性骨髓瘤等腫瘤中過表達(Nature2008，455，813-818；CancerCell2012，22，345-358)。USP7抑制劑可以有效降低細胞中Mdm2的含量，并通過p53依賴和非p53依賴的途徑發揮抑制腫瘤的作用(CancerCell2012，22，345-358；CellDeathandDisease2013，4，e867；NatCellBiol.2006，8(10)：1064-73；Nature2008，455，813-818)。此外，本專利技術人及合作者研究發現USP7抑制劑可以通過降低N-Myc的蛋白水平而發揮抗神經母細胞瘤作用(NatureMedicine，2016，doi：10.1038/nm.4180)。目前在研的USP7抑制劑種類較少，且選擇性較差(中國藥物化學雜志2013，23，486-492)。此外，現有USP7抑制劑與USP7的結合位點及作用方式也尚不清楚。代表性的USP7抑制劑包括P5091，其對多發性骨髓瘤具有顯著的抑制作用(CancerCell2012，22，345-358)，但具有較大的毒副作用，因而尚未進入臨床研究階段。實際上，迄今尚未有任何USP7抑制劑進入臨床研究階段。綜上所述，與Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑相比，USP7抑制劑能夠降低Mdm2穩定性進而降低其含量而發揮抗腫瘤作用，其在抗腫瘤療效方面比Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑更具優勢。臨床上迫切需要安全、有效的新型USP7抑制劑用于抗腫瘤治療。
技術實現思路
本專利技術人基于USP7底物結合域-Mdm2肽的蛋白共晶結構(PLoSBiol，2006，4(2)：e27)，采用片段生成法，設計并合成了一系列新型化合物，通過抗腫瘤生物活性評價及作用機制研究，發現了一類具有全新結構的抗腫瘤活性化合物。該類化合物可顯著降低腫瘤細胞中Mdm2的含量，且具有劑量依賴性。本專利技術公開了如下式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：其中，W獨自選自CH、N或CR5；X為O、N或S；n為0～5；R1為H、1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或含一個或多個取代基的芳基或雜芳基、苯乙烯基、苯磺酰基、二芳基甲基、苯甲酰基或COOR9；R2為H、NO2、NH2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、CH(R6)NR7R8、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、羥基取代的1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R3、R4獨自選自H、NO2、鹵素、CN、三氟甲基、COOR9、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、CH(R6)NR7R8、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R5選自NO2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R6為H或1～6個碳的烷基；R7、R8獨自選自H、1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、COR10；R9、R10獨自選自H、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基。在本專利技術的化合物中，W優選N或CH；X優選O；n優選0～3；R1優選非取代的或含一個或多個取代基的芳基或雜芳基；R2優選CH(R6)NR7R8或1～12個碳的直鏈或支鏈烷基，其中，R6優選H；R7優選H；R8優選1～6個碳的直鏈或支鏈烷基；R3、R4獨自優選H、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基。進一步地，本專利技術的優選化合物如下：本專利技術化合物還包括式I化合物的藥學上可接受的鹽，包括但不限于本發本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式I所示的化合物或藥學上可接受的鹽或溶劑化物：其中，W獨自選自CH、N或CR5；X為O、N或S；n為0～5；R1為H、1～6個碳的自鏈或支鏈烷基、非取代的或含一個或多個取代基的芳基或雜芳基、苯乙烯基、苯磺酰基、二芳基甲基、苯甲酰基或COOR9；R2為H、NO2、NH2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、CH(R6)NR7R8、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、羥基取代的1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R3、R4獨自選自H、NO2、鹵素、CN、三氟甲基、COOR9、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、CH(R6)NR7R8、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R5選自NO2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R6為H或1～6個碳的烷基；R7、R8獨自選自H、1～6個碳的自鏈或支鏈烷基、COR10；R9、R10獨自選自H、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基。

【技術特征摘要】
2015.10.30 CN 201510735939.71.通式I所示的化合物或藥學上可接受的鹽或溶劑化物：其中，W獨自選自CH、N或CR5；X為O、N或S；n為0～5；R1為H、1～6個碳的自鏈或支鏈烷基、非取代的或含一個或多個取代基的芳基或雜芳基、苯乙烯基、苯磺酰基、二芳基甲基、苯甲酰基或COOR9；R2為H、NO2、NH2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、CH(R6)NR7R8、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、羥基取代的1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R3、R4獨自選自H、NO2、鹵素、CN、三氟甲基、COOR9、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、CH(R6)NR7R8、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R5選自NO2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R6為H或1～6個碳的烷基；R7、R8獨自選自H、1～6個碳的自鏈或支鏈烷基、...

【專利技術屬性】
技術研發人員：孫宏斌，李明雷，陳超，徐暢，溫小安，陳彩萍，
申請(專利權)人：中國藥科大學，
類型：發明
國別省市：江蘇;32