一種酰肼吲哚類藥物的制備方法及用途技術

一種酰肼吲哚類藥物的制備方法及用途。本發明專利技術公開了一類2?酰肼取代吲哚化合物及其制備方法和用途，所述2?酰肼取代吲哚的新化合物展示有非常高的抑制腫瘤細胞生長的活性，尤其對于血管表皮生長因子受體2亞型高表達的人直腸癌細胞和結腸癌細胞的生長具有顯著的抑制效果，其IC50值能達到10μM左右，而且在CAM(雞胚尿囊膜)模型中具有良好的抗血管生成活性，并且化合物21具有較好的抗VEGF刺激HUVEC后細胞增殖的能力以及抗VEGF刺激HUVEC后增殖的特異性。

Preparation method and use of hydrazide indole medicine

Preparation method and use of hydrazide indole medicine. The invention discloses a 2 hydrazide preparation method and use of substituted indole compound and preparation, the 2 Acylhydrazine substituted indole compounds show a new inhibition of tumor cell growth very high activity, especially has significant inhibitory effect on vascular epidermal growth factor receptor expression of 2 subtypes of human rectal cancer cells and colon cancer cell growth, its IC50 value can reach about 10 M, and in CAM (chorioallantoic membrane) has good anti angiogenic activity in the model, and compound 21 has good anti VEGF after HUVEC stimulation of cell proliferation ability and anti VEGF stimulated HUVEC proliferation after specific.

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物領域，具體涉及一種酰肼吲哚類藥物的制備方法及用途。
技術介紹
腫瘤是當今世界危害人體健康的重要疾病，致死率居各類疾病的第二位，近年來發病率呈上升趨勢。晚期惡性腫瘤因其轉移率高，往往治療效果不佳，近年來臨床治療方式主要以放射治療、化療及手術治療為主，只能起到緩解病痛、延長患者壽命的作用，并不能從根本上治愈腫瘤。癌癥晚期腫瘤細胞會發生轉移，這是癌癥致死的主要原因之一。目前認為腫瘤細胞轉移主要從以下三種形式：第一，腫瘤細胞浸入血管內壁，形成轉移灶；第二，通過淋巴循環系統，進而進入淋巴-血液血環系統形成轉移灶；第三，直接從腫瘤母體脫落，進入周邊組織。血管內皮生長因子(VEGF)及其受體血管內皮生長因子受體(VEGFR)在腫瘤在血管與淋巴管中發生增生起著重要作用。腫瘤的生長分為兩個時期，一是無血管的緩慢生長期，二是有血管的快速增殖期，血管的生成能夠為腫瘤的生長提供充足的養分供給，如果沒有血管的生成，原生腫瘤一般不超過1-2mm，一旦腫瘤細胞生成血管，將發生腫瘤細胞的轉移。血管內皮生長因子(VEGF)是一類能夠促進細胞有絲分裂增殖、促進新血管的生成、增加血管通透性的物質，因而抑制腫瘤血管生成是有效治療癌癥的最具前景的方法。而血管內皮生長因子受體(VEGFR)的高度表達可以促進腫瘤細胞的增殖、血管生成、黏附、侵襲和轉移，抑制腫瘤細胞的凋亡，導致腫瘤患者存活率低，預后差，療效差，腫瘤轉移可能性大，容易引起腫瘤細胞對各種細胞毒性藥物的耐藥性。研究表明，血管內皮生長因子受體2亞型(VEGFR-2)是VEGFR家族中的促有絲分裂、促血管生成和滲透性改變的主要中介因子。VEGFR-1亞型主要介導細胞骨架重排引起細胞遷移和單核細胞趨化作用，而VEGFR-2亞型則主要介導內皮細胞增殖，引起血管通透性增高，并有抗內皮細胞調亡、維持內皮細胞存活的作用。因此，普遍地認為VEGFR-2在血管生成過程中更為重要。另外，VEGFR-2幾乎只特定地在內皮細胞上表達，而且內皮細胞膜因穩定不易突變。因此，抑制VEGFR-2可專屬、有效地抑制血管生成，而且不易產生耐藥性。目前對VEGFR-2信號途徑的小分子抑制劑已有2個化合物上市，處于臨床期研究的有39多個化合物，尋找新型化學結構的抑制VEGFR-2的藥物先導化合物是目前世界各大制藥公司及科研院所的熱門課題，尤其以喹唑啉類化合物研究的最為深入。
技術實現思路
針對現有技術的不足，本專利技術提供了一種具有抑制血管內皮生長因子受體信號傳導的取代酰肼吲哚類新化合物。為實現以上目的，本專利技術通過以下技術方案予以實現：一種2-取代酰肼吲哚類化合物，其結構式如式Ⅰ，其中R1為C6-C8芳基的取代基：優選的，所述2-取代酰肼吲哚類化合物為以下39個化合物中的一種。一種2-取代酰肼吲哚類化合物的制備方法，包括以下步驟：(1)鄰碘苯胺的制備：將間氯苯胺和碘單質溶于有機溶劑1中攪拌，待碘單質完全溶解后，升溫加熱回流1.5～2h，柱層析分離得到鄰碘苯胺；(2)取代吲哚酸化合物制備：將鄰碘苯胺與丙酮溶于有機溶劑2中攪拌，升溫加熱回流2h左右，冷卻，過濾，洗凈，得到取代吲哚酸化合物；(3)酯的制備：將取代吲哚酸化合物溶于有機溶劑3中，攪拌均勻，再繼續滴加微過量的亞硫酰氯，加熱至70℃反應4h，濃縮，再滴加有機溶劑3和乙醇，加熱至70℃反應2h，冷卻至室溫，加入乙醇和水，即形成白色沉淀，在乙醚和水的混合溶液中洗滌萃取，收集有幾層，蒸干得到取代吲哚酯；(4)目標產物制備：形成的取代吲哚酯溶于乙醇中，滴加水合肼攪拌加熱回流反應1～2h，直接產應產生淡黃色沉淀，抽濾洗滌3遍得到中間體5，中間體5和對氯苯甲醛再溶于乙醇中，滴加添加劑，回流0.5h，用柱層析法分離提純產物，得到白色色固體產物；優選的，所述步驟(1)中有機溶劑1為二氧六環、甲醇、乙酸乙酯、乙酸酐、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或多種組合。優選的，所述步驟(2)中有機溶劑2為二氧六環、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種組合。優選的，所述所述步驟(3)中有機溶劑3為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種混合物。優選的，所述步驟(4)中添加劑為三苯基膦、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸中的一種。本專利技術還提供一種2-取代酰肼吲哚類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，所述腫瘤包括但不限于：結腸癌、十二指腸癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、導管癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、子宮內膜癌、胃癌、非小細胞肺癌、神經惡性腫瘤和血液惡性腫瘤。本專利技術的有益效果：本專利技術的2-酰肼取代吲哚的新化合物展示有非常高的抑制腫瘤細胞生長的活性，尤其對于血管表皮生長因子受體2亞型高表達的人直腸癌細胞和結腸癌細胞的生長具有顯著的抑制效果，其IC50值能達到10μM左右，而且在雞胚尿囊膜模型中具有良好的抗血管生成活性，具有較好的抗VEGF刺激HUVEC后細胞增殖的能力以及抗VEGF刺激HUVEC后增殖的特異性。附圖說明為了更清楚地說明本專利技術實施例或現有技術中的技術方案，下面將對實施例或現有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本專利技術的一些實施例，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據這些附圖獲得其他的附圖。圖1：2-取代酰肼吲哚類化合物對雞胚尿囊膜的抗血管作用，其中a為cntrol組，b為蘇尼替尼組，c為化合物19組，d為化合物20組，e為化合物30組，f為化合物35組。圖2：化合物21對CAM血管生長抑制作用，其中a為control組，b為10nmol的蘇尼替尼組；c為濃度為0.1nmol的化合物21組；d為濃度為1nmol的化合物21組；e為濃度為10nmol的化合物21組。圖3：化合物21HUVEC細胞的增殖抑制，其中圖3A為正常情況下化合物21對HUVEC細胞的抑制情況，圖3B為25ngVEGF刺激情況下化合物21對HUVEC增殖的抑制情況。圖4：HUVEC細胞的遷移圖。圖5：HUVEC細胞的遷移變化圖。圖6：HUVEC細胞微管形成情況。圖7：HUVEC細胞微管形成變化情況。圖8：VEGFR-2的下游的信號表達。具體實施方式為使本專利技術實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本專利技術實施例中的附圖，對本專利技術實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本專利技術一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本專利技術中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本專利技術保護的范圍。本專利技術式I化合物的合成如下反應式所示：實施例1(E)-5-氯-氮'-(4-氯苯)-1氫-吲哚-2-酰肼(化合物1)所述(E)-5-氯-氮'-(4-氯苯)-1氫-吲哚-2-酰肼的制備方法，包括以下步驟：起始原料用取間氯苯胺(1mmol)和I2(1mmol),用10mL正己烷溶解加入25mL燒瓶中，回流1.5小時，得到取代鄰碘苯胺化合物，在與相同當量的丙酮酸在DMF溶液5mL中回流反應得到取代吲哚酸化合物，取代吲哚酸化合物與微過量的亞硫酰氯形成酯反應，再與水合肼回流反本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種2?取代酰肼吲哚類化合物，其特征在于，其結構式如式Ⅰ，其中R1為C6?C8芳基的取代基：。

【技術特征摘要】
1.一種2-取代酰肼吲哚類化合物，其特征在于，其結構式如式Ⅰ，其中R1為C6-C8芳基的取代基：。2.如權利要求1所述的2-取代酰肼吲哚類化合物，其特征在于，所述2-取代酰肼吲哚類化合物為以下39個化合物中的一種。。3.一種如權利要求1或2所述的2-取代酰肼吲哚類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)鄰碘苯胺的制備：將間氯苯胺和碘單質溶于有機溶劑1中攪拌，待碘單質完全溶解后，升溫加熱回流1.5～2h，柱層析分離得到鄰碘苯胺；(2)取代吲哚酸化合物制備：將鄰碘苯胺與丙酮溶于有機溶劑2中攪拌，升溫加熱回流2h左右，冷卻，過濾，洗凈，得到取代吲哚酸化合物；(3)酯的制備：將取代吲哚酸化合物溶于有機溶劑3中，攪拌均勻，再繼續滴加微過量的亞硫酰氯，加熱至70℃反應4h，濃縮，再滴加有機溶劑3和乙醇，加熱至70℃反應2h，冷卻至室溫，加入乙醇和水，即形成白色沉淀，在乙醚和水的混合溶液中洗滌萃取，收集有幾層，蒸干得到取代吲哚酯；(4)目標產物制備：形成的取代吲哚酯溶于乙醇中，滴加水合肼攪拌加熱回流反應1～2h，直接產應產生淡黃色沉淀，抽濾洗滌3次得到中間體5，中間體5和對氯苯甲醛再溶于乙醇中，滴加添加劑，回流0.5h，用柱層析法分離提純產物，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：林軍，金毅，張繼虹，張建強，楊慶益，肖傳凡，
申請(專利權)人：云南大學，
類型：發明
國別省市：云南;53