本發明專利技術公開了一類可以改善已有藥物在體內分布狀況的前藥，為由通式（Ⅰ）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。式中，Ｒ表示ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，ｎ表示０或２或３；Ｄｒｕｇ表示作用于中樞神經系統的藥物文拉法辛、美金剛胺、羥脲和氯碘羥喹。本發明專利技術前藥可以提高各藥物的腦靶向性，提高藥物療效，同時降低藥物在外周器官的分布從而減少藥物的毒副作用。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一類化學藥物，具體涉及一類作用于中樞神經系統的前藥和它們的制備方法。
技術介紹
現有作用于中樞神經系統的藥物有很多，其藥效原理，是要使藥物進入腦組織中而發揮藥效。已有藥物文拉法辛是臨床應用的一種苯乙胺類抗抑郁藥，作用時間短，存在首過效應，常見的不良反應有胃腸道不適，中樞神經系統異常，視覺異常，打哈欠，出汗和性功能異常例如陽萎，射精異常和性欲降低等；已有藥物美金剛胺是一種非競爭性的NMDA拮抗劑，于2003年由FDA批準上市，用于治療老年癡呆已獲初步療效，不良反應包括服后可有輕微眩暈、不安、頭重、口干等，同時飲酒不良反應加重，肝功不良、意識紊亂患者以及孕婦、哺乳婦女禁用；已有藥物羥脲是核苷酸還原酶抑制劑，臨床可用于惡性黑色素瘤、腦瘤、頭頸部癌、胃癌等多種癌癥的治療，口服吸收良好，常見的不良反應主要為消化道反應和骨髓抑制，偶見有睪丸萎縮、腎功能損害及中樞神經系統癥狀；已有藥物氯碘羥喹原為抗阿米巴藥感染的藥物，目前作為治療老年癡呆類藥物正處于II期臨床研究，對于腦內淀粉樣蛋白有減少作用。常見的不良反應有腹瀉，對碘過敏者可出現發熱、皮疹、唾液腺腫脹，并可引起亞急性髓鞘-視神經病變，表現為下肢感覺異常，步態混亂，視覺損害和精神癥狀。上面例舉的幾種已有作用于中樞神經系統的藥物，都不同程度地存在一些不良反應，這些不良反應主要源于藥物在體內的分布情況廣泛，藥物在外周器官的分布較多時，容易產生毒副作用，同時，也會降低藥物在腦組織的分布比例，降低藥物療效。
技術實現思路
本專利技術的目的，在于提供可以改善已有藥物在體內分布狀況的前藥，以提高各藥物的腦靶向性，提高藥物療效，同時降低藥物在外周器官的分布從而減少藥物的毒副作用。因此，本專利技術提供以下通式的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑臺物。 其中，R表示CH(CH3)2或CH2CH2CH(CH3)2或CH2CH2CH3或CH2CH2CH2CH2CH3或 優選CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH2CH3；n表示0或2或3，優選2或3；Drug表示作用于中樞神經系統的藥物，本專利技術涉及藥物的結構分別為文拉法辛、美金剛胺、羥脲和氯碘羥喹，其聯結位置分別如下式(II)，(III)，(IV)和(V)所示 本專利技術優選的化合物包括丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯氯碘羥喹酯和它們的藥學上可接受的鹽和溶劑合物。本專利技術另外提供用于制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)當Drug表示如式(II)所示基團時，在活化劑(例如N，N-二環己基碳酰亞胺)存在下，使以下通式(VI)化合物 其中R和n如在式(I)中定義，與以下通式(VII)化合物反應；或 (b)當Drug表示如式(III)所示基團時，在活化劑存在下，使通式(VI)所示化合物與以下通式(VIII)化合物反應；或 (c)當Drug表示如式(IV)所示基團時，在活化劑存在下，使通式(VI)所示化合物與以下通式(IX)化合物反應； (d)當Drug表示如式(V)所示基團時，在活化劑存在下，使通式(VI)所示化合物與以下通式(X)化合物反應； 并在(a)、(b)、(c)或(d)后，任選將所得到的式(I)化合物轉化為其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。本專利技術式(I)化合物的制備可便利地在溶劑例如有機溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃中，在溫度例如0-70℃的范圍內進行。本專利技術中，制備式(VI)化合物的方法為通過使以下通式(XI)的化合物 其中R如在式(I)中定義；與以下通式化合物反應 其中n如在式(I)中定義，可制備式(VI)化合物。本專利技術中，制備式(XI)化合物的方法為通過使以下通式(XIII)化合物 其中R如在式(I)中定義，與以下化合物反應，可制備式(XI)化合物。 本專利技術中，在混合溶劑中，硫代硫酸鈉與RBr反應，可制備式(XII)化合物。其中R如在式(I)中定義。本專利技術中，通過以下式(XV)化合物與碘甲烷作用制備得到式(XIV)的化合物 式(VII)、(VIII)、(IX)、(x)、(XII)、(XIII)和(Xv)的化合物以及化合物RBr為市場上可得到的，在文獻中是熟知的，或為使用已知技術易于制備的。以上式(I)化合物可轉化為其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，優選為酸加成鹽，例如鹽酸鹽。一些式(I)化合物能夠以立體異構形式存在。應理解本專利技術還包括式(I)化合物所有的幾何和光學異構體和它們的包括外消旋物在內的混合物。互變異構體和它們的混合物也形成本專利技術的一個方面。具體實施例方式現參照以下說明性的實施例進一步解釋本專利技術。實施例1丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽的制備 a)異丙基硫代硫酸鈉的制取將溴代異丙烷(1.23g，10mmol)溶于兩倍體積的無水乙醇中，硫代硫酸鈉(2.48g，10mmol)溶于1.5倍體積的水中，將上述兩溶液混合，油浴加熱回流10h，畢，減壓濃縮，干燥，得到為白色晶體的異丙基硫代硫酸鈉(2.5g)，有令人不愉快氣味。b)碘化N，4-二甲基-5-噻唑(XIV)的制取將4-甲基-5-噻唑乙醇(1g，7mmol)和碘甲烷(1.8g，13mmol)的混合液于油浴加熱至回流，2h后反應完全。減壓蒸除過量的碘本文檔來自技高網...
【技術保護點】
作用于中樞神經系統的前藥，為通式（Ⅰ）所示的化合物、該化合物的幾何或光學異構體、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑合物，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ表示ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［ ３］）↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］或ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］或＊，優選ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；ｎ表示０或２或３；Ｄｒｕｇ表示藥物文拉法辛、美金剛胺、羥脲、或氯碘羥喹。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：王林，彭濤，姜輝，王恩啟，溫曉雪，李魯，劉靖，張首國，潘獻柱，劉力軍，金文濤，
申請(專利權)人：中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]
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