一種高分散微細粉體顆粒的制備方法技術

本發(fā)明專利技術提供一種高分散微細粉體顆粒的制備方法，粉體顆粒包括活性成分和附加劑，該制備方法包括以下步驟：(1)獲取含所述活性成分的微細粉體顆粒；(2)附加劑的處理：取上述附加劑，加入至備選溶劑中，使完全溶解，獲得附加劑溶液；(3)分散混懸液的制備：將含活性成分的微細粉體顆粒加入至附加劑溶液中，用分散機和(或)乳化機分散均勻，獲得分散混懸液；(4)樣品收集；對分散混懸液通過干燥法獲得干燥粉末；(5)獲得最終微細粉體顆粒。本發(fā)明專利技術僅需通過常規(guī)的分散技術，然后用常用的真空干燥、旋轉蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥技術即可完成表面處理，工藝簡單。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術涉及一種粉體顆粒的制備方法，尤其涉及一種高分散微細粉體顆粒的制備方法。
技術介紹
在粉體的處理或使用過程中經(jīng)常發(fā)生黏附器壁或形成團聚的現(xiàn)象。黏附性(adhesion)系指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子與器壁間的黏附；黏著性(cohesion)系指同分子間產(chǎn)生的引力，亦稱團聚。黏附性與黏著性不僅在干燥狀態(tài)下發(fā)生，而且在潤濕情況下也能發(fā)生，其主要原因在于：在干燥狀態(tài)下由范德華力與靜電力發(fā)揮作用；在潤濕狀態(tài)下由粒子表面黏附的水分形成液體橋。一般情況下，粉體的粒度越小，表面能越大或吸附水分越多，因此越易發(fā)生黏附與團聚，因而影響流動性、充填性。在所有分散體系中，起決定作用的影響因素是粒子間的吸引力，如乳劑和混懸劑的穩(wěn)定性、粉體的流動性和可壓性都受到粒子間吸引力影響，粒子間互相吸引的作用力是粒子的性質及粒子間距離的函數(shù)。通常，粒子的表面或粒子的界面是關鍵性質。以造粒的方法增大粒徑或加入助流劑等手段是防止黏附、團聚的有效措施。以造粒的方法增大粒徑對于制備水溶性活性成分的固體制劑時防止黏附、團聚等是一種有效的手段，但對于水不溶的藥物，顆粒粒徑的增大會對溶出產(chǎn)生不良影響。對于呼吸道給藥制劑，最終要求粒徑小于10um，因此無法使用造粒的方法。加入潤滑劑和(或)助流劑等手段對于較大的顆粒是防止黏附、團聚的有效措施，而對于10um以下的微細粒子，很難將其與助流劑混合均勻，所以效果很差。氣霧劑是用于藥物局部作用和(或)經(jīng)口腔、鼻腔遞送藥物至肺部和(或)鼻腔的給藥系統(tǒng)。最近幾年前，在世界范圍內一直只有三種氟氯烷烴拋射劑(CFC)即CFC-11、CFC-12、CFC-114，之前上市的CFC氣霧劑中均含有CFC11。氣霧劑含有CFC11的最大優(yōu)點在于：能增加大多數(shù)拋射劑系列的溶劑化能力，這在混懸液制劑中使其可以使用能促進藥物分散的表面活性劑，或是直接溶解藥物本身。基于CFC的混懸制劑，通常含有表面活性劑，有多種表面活性劑可用于該系統(tǒng)，如卵磷脂、油酸、三油山梨坦，來控制混懸的特性，控制絮凝、沉淀和乳化的速度，以及使在容器內表面的沉淀最小。由于CFC破壞臭氧，目前已被禁止使用，取而代之的是氫氟烷(HFA),但HFA的溶劑特性與CFC有顯著差異，以前用于CFC氣霧劑的任何一種表面活性劑均不能溶于HFA拋射劑中。一些上市HFA氣霧劑產(chǎn)品是通過加入增溶劑和(或)潛溶劑乙醇等來使表面活性劑溶解。加入的乙醇會造成刺激性，尤其對于兒童患者。直接將微粉化或噴霧干燥得到的藥物微細顆粒混懸于HFA中是制備HFA氣霧劑的最簡單的方法，但對于絕大部分藥物，采用這種制備方法制備的氣霧劑分散很差，振搖后藥物快速沉降、絮凝和(或)沉積于容器壁或閥部。有人采用涂層容器可減少藥物在容器壁的沉積，但該方法不能改善藥物分散性和閥部的沉積。制備特殊的藥物顆粒的方法也有人嘗試，如將藥物用噴霧干燥的方式制成多孔的藥物和(或)藥物與賦形劑的多孔顆粒，以減小顆粒表觀密度，該方法可以降低藥物的沉降速度，但沒有解決藥物快速絮凝的問題，同時該類顆粒中藥物往往以無定型形式存在，長期保存容易出現(xiàn)物理、化學穩(wěn)定性的問題。對于干粉吸入劑(DPI)藥物的物理性質決定了制備工藝能制得穩(wěn)定粉末的難易程度，通過吸入裝置能有效的將含微克級藥物的毫克級粉末霧化，進行肺部給藥。制劑中藥物物理性質的輕微改變能導致霧化行為的顯著改變，因為制劑中親水性成分吸濕會導致表面溶解及顆粒之間的液體橋接。這又導致晶體生長，顆粒融合和粒徑增大，從而造成霧化性能的嚴重喪失。在單劑量或儲庫灌裝以及產(chǎn)品運輸時振動引起的粉末稠化，也會影響到干粉霧化性能。干粉吸入劑同樣需要先制備獲得藥物微細顆粒，一旦制備出來，微細顆粒面臨新的問題，微細顆粒增加的黏附和黏著的特性會導致一些問題如流動性不良、填充不良和分散不良。實際生產(chǎn)中通常通過與較大的、不易內聚的輔料如乳糖混合或藥物自生制粒而加以最小化，該方法制備的干粉吸入劑可吸入劑量較低，通常只有10％～20％左右。也有專利將藥物微細粒子的表面用不同濃度的有機溶劑蒸汽處理，使微細粒子表面結晶化，從而降低黏附和黏著的特性，此方法需要用專門的設備，控制不同濃度的有機溶劑蒸汽的同時要控制蒸汽通過速度，難度很大。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術是將一種或幾種附加劑用特定的工藝在微細粉體顆粒表面形成膜或微細結晶，而使微細粉體顆粒的表面性質發(fā)生改變，進而改善微細粉體顆粒的黏附和團聚，使其具有更好的分散性能，提高含微細粉體顆粒產(chǎn)品的質量，同時簡化含微細粉體顆粒產(chǎn)品的制備工藝，降低制備難度。本專利技術提供一種工藝簡單、制備成本低、實用性強、污染小、制備的顆粒具有良好的分散性能、降低微細粉體顆粒黏附和(或)團聚發(fā)生、適用于工業(yè)化生產(chǎn)的高分散性微細粉體顆粒的制備工藝，針對微細粉體顆粒在液體和(或)固體介質中分散性能欠佳，容易發(fā)生黏附和(或)團聚現(xiàn)象的問題提供解決辦法。更具體的是，本專利技術的目的在于提供一種制備具有高分散性的應用于醫(yī)藥領域的活性成分的微細粉體顆粒制備方法；特別是提供呼吸道制劑如氣霧劑和干粉吸入劑活性成分微細粉體顆粒的制備方法。為解決上述技術問題，本專利技術提出的技術方案如下：一種高分散微細粉體顆粒的制備方法，所述粉體顆粒包括活性成分和附加劑，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟：(1)獲取含所述活性成分的微細粉體顆粒；(2)附加劑的處理：取上述附加劑，加入至備選溶劑中，使完全溶解，獲得附加劑溶液；(3)分散混懸液的制備：將含活性成分的微細粉體顆粒加入至附加劑溶液中，用分散機和(或)乳化機分散均勻，獲得分散混懸液；(4)樣品收集；對分散混懸液通過干燥法獲得干燥粉末；(5)獲得最終微細粉體顆粒。優(yōu)選地，所述活性成分為水溶性活性成分；所述備選溶劑為非水溶劑。優(yōu)選地，所述活性成分為非水溶性活性成分；所述備選溶劑為水溶劑。優(yōu)選地，所述干燥法為將上述獲得的分散混懸液置于真空干燥箱內真空干燥，將溶劑去除，獲得干燥粉末。優(yōu)選地，所述干燥法為將上述獲得的分散混懸液置于旋轉蒸發(fā)儀中干燥，將溶劑去除，獲得干燥粉末。優(yōu)選地，所述干燥法為將上述獲得的分散混懸液噴霧干燥，將溶劑去除，獲得干燥粉末。優(yōu)選地，步驟(5)還包括過篩處理環(huán)節(jié)；將上述獲得的干燥粉末進行過篩，獲得最終微細粉體顆粒。優(yōu)選地，步驟(1)中經(jīng)微粉化處理，獲得最終微細粉體顆粒平均粒徑小于等于10μm。優(yōu)選地，步驟(1)中經(jīng)微粉化處理，獲得最終微細粉體顆粒平均粒徑小于等于5μm。優(yōu)選地，步驟(1)中經(jīng)微粉化處理，獲得最終微細粉體顆粒等效體積50％累積分布X50小于等于5μm。優(yōu)選地，獲得的最終微細粉體顆粒與步驟(1)中的微細粉體顆粒的平均粒徑相差不大于2μm；獲得的最終微細粉體顆粒與步驟(1)中的微細粉體顆粒的等效體積50％累積分布即X50相差不大于2μm。優(yōu)選地，獲得的最終微細粉體顆粒與步驟(1)中的微細粉體顆粒的平均粒徑相差不大于1μm；獲得的最終微細粉體顆粒與步驟(1)中的微細粉體顆粒的等效體積50％累積分布即X50相差不大于1μm。優(yōu)選地，所述水溶性活性成分為水溶性β2受體激動劑,水溶性非選擇性β受體激動劑,水溶性M受體阻斷劑,水溶性黃嘌呤支氣管擴張劑，水溶性支氣管抗炎劑,水溶性肥大細胞穩(wěn)定劑，水溶性抗病毒活性成分；和(或)其鹽或其衍生物。優(yōu)選地，所述非水溶性活性成分為非本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種高分散微細粉體顆粒的制備方法，所述粉體顆粒包括活性成分和附加劑，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟：(1)獲取含所述活性成分的微細粉體顆粒；(2)附加劑的處理：取上述附加劑，加入至備選溶劑中，使完全溶解，獲得附加劑溶液；(3)分散混懸液的制備：將含活性成分的微細粉體顆粒加入至附加劑溶液中，用分散機和(或)乳化機分散均勻，獲得分散混懸液；(4)樣品收集；對分散混懸液通過干燥法獲得干燥粉末；(5)獲得最終微細粉體顆粒。

【技術特征摘要】
1.一種高分散微細粉體顆粒的制備方法，所述粉體顆粒包括活性成分和附加劑，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟：(1)獲取含所述活性成分的微細粉體顆粒；(2)附加劑的處理：取上述附加劑，加入至備選溶劑中，使完全溶解，獲得附加劑溶液；(3)分散混懸液的制備：將含活性成分的微細粉體顆粒加入至附加劑溶液中，用分散機和(或)乳化機分散均勻，獲得分散混懸液；(4)樣品收集；對分散混懸液通過干燥法獲得干燥粉末；(5)獲得最終微細粉體顆粒。2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述活性成分為水溶性活性成分；所述備選溶劑為非水溶劑。3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述活性成分為非水溶性活性成分；所述備選溶劑為水溶劑。4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述干燥法為將上述獲得的分散混懸液置于真空干燥箱內真空干燥，將溶劑去除，獲得干燥粉末。5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述干燥法為將上述獲得的分散混懸液置于旋轉蒸發(fā)儀中干燥，將溶劑去除，獲得干燥粉末。6.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述干燥法為將上述獲得的分散混懸液噴霧干燥，將溶劑去除，獲得干燥粉末。7.根據(jù)權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)還包括過篩處理環(huán)節(jié)；將上述獲得的干燥粉末進行過篩，獲得最終微細粉體顆粒。8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中經(jīng)微粉化處
\t理，獲得最終微細粉體顆粒平均粒徑小于等于10μm。9.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中經(jīng)微粉化處理，獲得最終微細粉體顆粒平均粒徑小于等于5μm。10.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中經(jīng)微粉化處理，獲得最終微細粉體顆粒等效體積50％累積分布X50小于等于5μm。11.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于：獲得的最終微細粉體顆粒與步驟(1)中的微細粉體顆粒的平均粒徑相差不大于2μm；獲得的最終微細粉體顆粒與步驟(1)中的微細粉體顆粒的等效體積50％累積分布即X50相差不大于2μm。12.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于：獲得的最終微細粉體顆粒與步驟(1)中的微細粉體顆粒的平均粒徑相差不大于1μm；獲得的最終微細粉體顆粒與步驟(1)中的微細粉體顆粒的等效體積50％累積分布即X50相差不大于1μm。13.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述水溶性活性成分為水溶性β2受體激動劑,水溶性非選擇性β受體激動劑,水溶性M受體阻斷劑,水溶性黃嘌呤支氣管擴張劑，水溶性支氣管抗炎劑,水溶性肥大細胞穩(wěn)定劑，水溶性抗病毒活性成分；和(或)其鹽或其衍生物。14.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述非水溶性活性成分為非水溶性β2受體激動劑,非水溶性非選擇性β受體激動劑,非水溶性M受體阻斷劑,非水溶性黃嘌呤支氣管擴張劑，非水溶性支氣管抗炎劑,非水溶性肥大細胞穩(wěn)定劑,非水溶性類固醇，非水溶性抗病毒活性成分；和(或)其鹽或其衍生物。15.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述水溶性活性成分為
\t硫酸沙丁銨醇、左旋沙丁胺醇、利巴韋林、扎那米韋、格隆溴銨、異丙托溴銨、鹽酸丙卡特羅、硫酸特布他林、非諾特羅、吡布特羅、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、鹽酸異丙腎上腺素、氧托溴銨中的一種或多種。16.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述非水溶性活性成分為糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、沙美特羅、昔萘酸沙美特羅、維蘭特羅、富馬酸福莫特羅、瑞普特羅、馬來酸茚達特羅、鹽酸克侖特羅、環(huán)索奈德、曲安奈德、噻托溴銨、阿地溴銨、蕪地溴銨、氟尼縮松、鹽酸溴已新、布地奈德中的一種或多種。17.根據(jù)權利要求1～3所述的制備方法，其特征在于：所述附加劑為聚維酮、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、山梨醇、...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：王曉飛，陳孝果，
申請(專利權)人：蘇州歐米尼醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32