設計了一種新的降糖調脂肽progly，能夠增加半衰期，發揮其GLP?1受體的作用，同時能夠發揮GLP?1類胰島的作用降糖調脂。Progly肽能夠抑制STZ糖尿病模型小鼠的進食，降低空腹血糖，維持小鼠正常體重，降低甘油三酯和游離脂肪酸水平，保持胰島形態，增加胰島β細胞面積，提高血液的C肽水平，發揮其降糖調脂作用。
【技術實現步驟摘要】
所屬領域本專利技術涉及藥學及醫學相關領域，特別涉及糖尿病及其并發癥的治療和預防；具體地說，本專利技術涉及一類新型肽和其用途，以及含有該新型肽及其衍生物和類似物的藥物制劑，能用于治療和預防人糖尿病及其并發癥。背景胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)是人2號常染色體長臂的胰高血糖素原基因編碼而后經修飾的具有30個氨基酸的腸降血糖素(incretin)。由小腸黏膜L細胞合成并分泌，在胰島的α細胞、部分大腦區神經元也有表達。GLP-1具有兩種生物活性形式，GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺，血液循環中主要以GLP-1(7-36)酰胺的活性形式存在，兩者具有共同的生物學活性。天然人GLP-1的穩定性較差，易被二肽基肽酶IV(DPPIV)降解，并快速被腎臟清除，其半衰期t1/2≤2min。GLP-1經DPPIV切割掉N末端His-Ala，生成GLP-1(9-36)氨基多肽，最初研究認為，GLP-1(9-36)氨基多肽不具有生物學活性，而且對GLP-1受體(GLP-1R)還具有一定的拮抗作用，近些年發現GLP-1(9-36)氨基多肽具有類胰島素的作用。GLP-1的生理作用主要包括三個部分，一是通過與GLP-1R結合，發揮生理學效應，包括：①葡萄糖依賴性促胰島素分泌；②抑制胰高血糖素分泌；③延遲胃排空，降低食欲，減少飲食，控制體重；④抑制β細胞凋亡，促進β細胞增值和分化。二是，GLP-1經過DPPIV降解，生成GLP-1(9-36)氨基多肽，能夠抑制肝臟糖異生酶和脂肪酸合酶的表達，抑制糖異生和肝臟脂肪合成，發揮類胰島素作用。三是GLP-1(9-36)氨基多肽經過肽鏈內切酶(NEP24.11)切割成GLP-1(32-36)氨基5肽，在肥胖型小鼠上抑制體重增長，增加能量消耗。I型糖尿病(Type1diabetesmellitus，T1DM)是一種自身免疫性疾病，由于對自身抗體耐受性的喪失使胰島β細胞損傷，機體無法產生足夠的胰島素，故患者一旦發病需終生注射胰島素。根據國際糖尿病聯合會(IDF)于2009年發布的數據，全世界目前約有3000萬I型糖尿病患者。近幾年，針對I型糖尿病的治療取得了許多新的進展，如I型糖尿病疫苗、胰島移植、基因免疫治療以及致病基因的破譯等方面的研究為I型糖尿病的治療提供了新的思路和方法。目前治療I型糖尿病的主要方法還是注射胰島素，胰島素的注射容易引起低血糖等副作用。研究發現，胰島素與GLP-1或GLP-1類似物聯合用藥有助于降低I型糖尿病的血糖，減少低血糖的發生，降低糖化血紅蛋白，減少胰島素的用量，但是存在體重減輕的副作用。
技術實現思路
專利技術目的：本專利技術的目的是設計一條新的降糖調脂肽，有效治療和預防糖尿病及其并發癥。技術方案：本降糖調脂肽Progly根據GLP-1的野生型進行改造，第二位的氨基酸由Ala替換成Gly，在GLP-1的末尾添加Pro，延長其半衰期，同時保持GLP-1的促胰島素分泌和類胰島素的雙重作用，起到降糖調脂的作用。序列如下：GLP-1：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGProgly：Progly肽在治療或預防I型糖尿病藥物中的應用。Progly肽在治療或預防II型糖尿病藥物中的應用。有益效果：臨床證實，GLP-1類似物能夠明顯的降低II型糖尿病病人的血糖，抑制進食，降低糖化血紅蛋白等，同時，GLP-1及其類似物能夠降低I型糖尿病病人的血糖，降低糖化血紅蛋白，但是有些個體存在體重減輕的不理因素。本專利技術中，將GLP-1的第二位的氨基酸由Ala替換成Gly，在GLP-1的末尾添加Pro，起到了降糖調脂的作用。本專利技術的優點在于通過氨基酸替換，構建了一種降糖調脂肽。實驗結果證明Progly肽能夠有效地發揮糖依賴性促胰島素分泌作用(IPTGG)，降低STZ糖尿病模型小鼠的血糖，抑制STZ糖尿病模型小鼠的進食，控制STZ糖尿病模型小鼠的體重減輕，保持良好的胰島形態(HE染色)，增加STZ糖尿病模型小鼠的胰島面積(免疫染色，并累計面積)，增加STZ糖尿病模型小鼠的C肽水平，其降糖、控制體重作用明顯優于艾塞那肽(Exendin-4)和GLP-1。附圖說明圖1Progly肽的糖依賴性的促胰島素分泌作用(IPTGG)；圖2Progly肽對STZ糖尿病模型小鼠累計進食的影響；圖3Progly肽對STZ糖尿病模型小鼠血糖的影響；圖4Progly肽對STZ糖尿病模型小鼠體重的影響圖5Progly肽對STZ糖尿病模型小鼠甘油三酯和游離脂肪酸的影響圖6Progly肽對STZ糖尿病模型小鼠胰島形態(HE染色)的影響圖7Progly肽對STZ糖尿病模型小鼠胰島面積(免疫染色，并累計面積)的影響圖8Progly肽對STZ糖尿病模型小鼠的C肽水平的影響具體實施方式下面結合一些實例對專利技術做進一步詳細說明。應理解，這些實施例只是為了舉例說明本專利技術，而非以任何方式限制本專利技術的范圍。實施例1：Progly肽的糖依賴性的促胰島素分泌作用1、糖依賴性的促胰島素分泌作用(IPTGG)40只8周齡的雄性c57小鼠(購自揚州大學實比較醫學中心，許可證號：SCXK(蘇)2012-0004)。隨機分為4組，每組10只，分別為溶劑對照組(陰性對照組)、Exendin4組(陽性對照組)、GLP1組(陽性對照組)、Progly組(實驗組)。腹腔糖耐量過程如下：c57小鼠空腹12小時，測空腹血糖，分別注射肽或者溶劑，30分鐘注射葡萄糖(1.5g/kg)，之后分別在注射糖之后15、30、60、120分鐘檢測血糖，并分別做曲線，計算曲線下面積。結果Progly肽具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌功能，與溶劑組和GLP1組均具有顯著性差異，與Exendin-4組效果一樣。結果如圖1所示。實施例2：Progly肽的藥效學評價1、STZ糖尿病模型小鼠造模，及分組80只6周齡的雄性c57小鼠(購自揚州大學實比較醫學中心，許可證號：SCXK(蘇)2012-0004)，適應性飼養1周。實驗前空腹12小時，按50mg/kg的劑量腹腔注射STZ溶液(pH＝5.2的檸檬酸緩沖液)，連續注射5天，注射后1周、2周分別檢測空腹血糖，血糖值均超過11.0mmol/L，為造模成功。將成模小鼠隨機分成4組，每組12只，分別為溶劑對照組(陰性對照組)、Exendin-4組(陽性對照組)、GLP-1組(陽性對照組)、Progly組(實驗組)。給藥劑量為25nmol/kg，每天2次，溶劑為生理鹽水，皮下注射0.1ml，固定時間點給藥，AM9：00-10：00，PM8：00-9：00。陰性對照組，皮下注射0.1ml生理鹽水。2、對STZ糖尿病模型小鼠累計進食的影響從給藥開始，每組分別記錄初始添食量，隔1天或2天檢測剩食量，并繼續添加新的鼠糧，并記錄，依次類推，到5周給藥結束，記錄小鼠的總進食量，并繪制累計進食曲線，結果如圖2，Progly組同Exendin-4陽性對照組具有相同的抑制進食的效果，明顯少于溶劑組和GLP-1組。3、對STZ糖尿病模型小鼠血糖的影響給藥前小鼠空腹8小時，AM8：00開始禁食，PM4：00，尾靜脈檢測空腹血糖，檢測用血糖檢測儀(歐姆龍血糖儀HEA-231型)，作為給藥0周本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種新型降糖調脂肽，其特征在于其氨基酸序列為：HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGP?。
【技術特征摘要】
1.一種新型降糖調脂肽，其特征在于其氨基酸序列為：HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGP。2.根據權利要求1所述的一...
【專利技術屬性】
技術研發人員：金亮，高華山，張艷峰，趙茜，宋紫薇，
申請(專利權)人：中國藥科大學，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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