鹽酸Ripasudil晶型制造技術

本發明專利技術提供了本發明專利技術(S)?(?)?1?(4?氟代異喹啉?5?基)磺酰基?2?甲基?1,4?高哌嗪鹽酸鹽的新晶型B,具有包括在衍射角2θ：6.499±0.2度、8.95±0.2度、11.153±0.2度、12.66±0.2度、15.698±0.2度、16.207±0.2度、17.306±0.2度、8.553±0.2度、21.099±0.2度、21.625±0.2度、24.062±0.2度、26.634±0.2度、29.264±0.2度、35.63±0.2度處的衍射峰。本發明專利技術所得的新晶型熱穩定性良好，且晶型不易發生變化，具有較好的吸濕穩定性，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，因而本發明專利技術的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用，更好地滿足了廣大患者的臨床需求。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物新晶型，具體來說涉及一種新的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽的新晶型及其制備方法。
技術介紹
Ripasudil是一種Rho激酶抑制劑,用于治療青光眼和高眼壓癥，其化學名為(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪，結構式如下(I)所示。專利技術專利WO9920620公開了(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽(鹽酸Ripasudil)無水結晶。專利技術專利CN101068806披露了該無水結晶處于25℃，92％相對濕度(RH)的條件下，水分含量最終增加至40％附近為止，該無水結晶在相對濕度超過50％的條件下保存，發生吸濕現象，無水結晶的結晶結構發生變化，體積也隨之發生變化。即，該無水結晶因吸濕現象而引起結晶狀態發生變化。一般來說，固體藥物分子具有多晶、共晶等多種晶體形態；同一藥物分子的不同晶型在晶體結構、穩定性、可生產性和生物利用度等方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的療效以及可開發性。因此，藥物晶型研究在藥品研發行業里具有極其重要的意義。本領域亟需尋找純度高、穩定性能好的鹽酸Ripasudil藥物新晶型并開發其制備工藝。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種晶型穩定、不易吸濕的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽無水結晶。本專利技術的目的可以通過如下方法實現：一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B，該結晶形式的X-射線衍射圖具有包括在衍射角2θ：6.499±0.2度、8.95±0.2度、11.153±0.2度、12.66±0.2度、15.698±0.2度、16.207±0.2度、17.306±0.2度、8.553±0.2度、21.099±0.2度、21.625±0.2度、24.062±0.2度、26.634±0.2度、29.264±0.2度、35.63±0.2度處的衍射峰。進一步地，一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B，該結晶形式的X-射線衍射圖具有包括在衍射角2θ：5.319±0.2度、6.499±0.2度、8.95±0.2度、11.153±0.2度、12.66±0.2度、13.698±0.2度、14.592±0.2度、15.698±0.2度、16.207±0.2度、17.306±0.2度、8.553±0.2度、21.099±0.2度、21.625±0.2度、23.003±0.2度、24.062±0.2度、26.253±0.2度、26.634±0.2度、29.264±0.2度、29.813±0.2度、30.285±0.2度、30.661±0.2度、31.258±0.2度、35.63±0.2度、36.271±0.2度處的衍射峰。在一種方案中，一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B具有說明書附圖1所示的峰形特征，衍射角(2θ)、晶面間距(d)和相對強度(％)如下表：表1峰序號2θ,°d值強度相對強度15.31916.602549.712.126.49913.5891250.827.438.9509.8731091.223.9411.1537.9272337.851.3512.6606.9861059.623.2613.6986.459470.310.3714.5926.066423.29.3815.6985.6401100.624.1916.2075.4654559.5100.01017.3065.1201338.529.41118.5534.7791616.235.51221.0994.2071298.928.51321.6254.1063872.684.91423.0033.863701.815.41524.0623.6963369.973.91626.2533.392559.512.31726.6343.3443852.884.51829.2643.0491076.923.61929.8132.994682.615.02030.2852.949435.39.62130.6612.913612.613.42231.2582.859747.016.42335.6302.5181638.936.02436.2712.475437.29.6(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B的DSC熱分析圖中，在248.34℃處開始熔解，255.76℃附近有一個尖銳的吸熱峰，熔點為248℃左右，所述的DSC升溫速率10℃/min，誤差為3℃。本專利技術還提供了一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B的制備方法，包含如下步驟：1)將(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽溶解于水中；2)將步驟1)所得混合物降溫凍結；3)冷凍干燥得固體粉末。將本專利技術所得的晶型B處于25℃，92％相對濕度(RH)的條件下，水分含量最終增加至3％附近為止，該無水結晶在相對濕度超過50％的條件下保存，無顯著吸濕現象，本專利技術的B晶型在高濕環境下并未發生結晶狀態變化。本品在40℃、60℃、及80℃下保存兩周有良好的熱穩定性，具有較好的儲存和加工穩定性。對于同種化合物的同種晶型，其X射線衍射圖在整體上具有相似性，表征峰位置的d值誤差一般在±2％之內，大部分誤差不會超過±2％，相對強度誤差可能較大，但變化趨勢一致。另外，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會造成部分衍射線缺失，此時，無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的結晶是特征性的。確定本專利技術的說明書及權利要求書中的粉末X-射線衍射圖譜的衍射角2θ時，所得的值應理解為在該值的±1.0度的范圍內，較好是在該值的±0.2度的范圍內，所述粉末X-射線衍射圖是用CuKα射線得到的圖譜。DSC熱分析圖中的熔點，所得的值應理解為在該值的±3.0℃度的范圍內，較好是在該值的±1℃的范圍內。術語“多晶型化合物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如：存在結晶結構中的結合水)及溶劑合物(例如：除水以外的其它結合溶劑)的其它固態分子形式。同一種藥物分子形成多種晶型的現象稱為藥物多晶型，藥物多晶型是固體藥物中普遍存在的現象。術語“粉末X-射線衍射圖譜”(簡稱XRD)是指實驗觀測到的衍射圖或源自其的參數。通過峰位置及峰強度表征粉末X-射線衍射圖譜。XRD圖譜中“intensity，CPS”為“intensityintegrationcountspersecond”的簡寫，代表衍射峰強度，所述粉末X-射線衍射圖是用CuKα射線得到的圖譜。附圖說明圖1所示為本專利技術(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽B晶型的粉末X-射線衍射圖。縱軸表示峰強度，橫軸表示衍射角(2θ)。圖2所示為本專利技術(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種(S)?(?)?1?(4?氟代異喹啉?5?基)磺酰基?2?甲基?1,4?高哌嗪鹽酸鹽晶型B，該結晶形式的X?射線衍射圖具有包括在衍射角2θ：6.499±0.2度、8.95±0.2度、11.153±0.2度、12.66±0.2度、15.698±0.2度、16.207±0.2度、17.306±0.2度、8.553±0.2度、21.099±0.2度、21.625±0.2度、24.062±0.2度、26.634±0.2度、29.264±0.2度、35.63±0.2度處的衍射峰，所述粉末X?射線衍射圖是用CuKα射線得到的圖譜。

【技術特征摘要】
1.一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B，該結晶形式的X-射線衍射圖具有包括在衍射角2θ：6.499±0.2度、8.95±0.2度、11.153±0.2度、12.66±0.2度、15.698±0.2度、16.207±0.2度、17.306±0.2度、8.553±0.2度、21.099±0.2度、21.625±0.2度、24.062±0.2度、26.634±0.2度、29.264±0.2度、35.63±0.2度處的衍射峰，所述粉末X-射線衍射圖是用CuKα射線得到的圖譜。2.權利要求1所述的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪鹽酸鹽晶型B，其特征在于該結晶形式的X-射線衍射圖具有包括在衍射角2θ：5.319±0.2度、6.499±0.2度、8.95±0.2度、11.153±0.2度、12.66±0.2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄒正才，包金遠，張磊，張孝清，
申請(專利權)人：江蘇禮華生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32