用于治療相移睡眠障礙的V1a拮抗劑制造技術

本發明專利技術涉及某些化學化合物的新的醫藥用途及包含其的藥物組合物。本發明專利技術涉及這樣的化合物，所述化合物是用于治療相移睡眠障礙，特別是時差綜合癥的選擇性V1a拮抗劑。在另一個方面，本發明專利技術涉及用于治療相移睡眠障礙的藥物組合物，所述藥物組合物包含根據本發明專利技術的化合物和藥用載體。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】概述本專利技術涉及某些化學化合物的新的醫藥用途及包含其的藥物組合物。本專利技術涉及這樣的化合物，所述化合物是用于治療相移睡眠障礙，特別是時差綜合癥的V1a拮抗劑。在另一個方面，本專利技術涉及用于治療相移睡眠障礙的藥物組合物，所述藥物組合物包含根據本專利技術的化合物和藥用載體。
技術介紹
交叉上核(suprachiasmaticnucleus，SCN)是調節生理節奏的身體的內在時鐘并且已知富于血管加壓素神經元中(Kalsbeek等2010)1，以24h生理節奏產生并釋放血管加壓素(Schwartz等1983)2。血管加壓素對生理節奏的主要調節作用未能被現有技術證明。Brattleboro大鼠，一種由于點突變而天生缺乏血管加壓素的大鼠種系，在其生理節奏方面沒有明顯的缺陷(Groblewski等1981)3。在倉鼠SCN中直接注射血管加壓素對生理節奏相移沒有影響(Albers等1984)4。相反地，血管加壓素可以以更微妙的方式調節生理節奏時鐘。缺乏血管加壓素的Brattleboro大鼠對明暗時期的6h相位提前沒有響應，但是保持同步于食物供給(Murphy等1998)5，這與正常大鼠相反，正常大鼠對新的明暗節奏和食物供給都有響應。更具體地，通過研究V1a敲除(KO)小鼠，顯示血管加壓素V1a受體對生理節奏行為具有調節作用。V1aKO小鼠在正常的12h-12h明暗循環下行為正常，但是在無光情況下(暗-暗條件)，這些小鼠顯示生理節奏的逐漸喪失，其表征為活躍期的延長。不過，它們仍然正常響應于由在暗相期間短暫的光暴露所引起的相移(Li等2009)6。我們驚人地發現在6h相移(明相的6h提前)前向正常小鼠給藥單劑量的小分子V1a拮抗劑導致與空載治療的小鼠相比對新的明暗循環顯著更快的再適應(re-entrainment)。更具體地，選擇性V1a拮抗劑。該發現與現有技術的教導相反，在現有技術的教導中，用褪黑素進行治療以加速相移后的再適應僅在相位提前后每日給藥3天后才有效(Dubocovich等2005)7。差的睡眠可能導致多種健康干擾，包括焦慮，抑郁，易怒，削弱的社交和精神運動協調等。WO2013/1762208描述了生理節奏調節劑，其包括能夠抑制血管加壓素受體V1a和V1b的抑制劑。V1a拮抗劑已被描述于現有技術中，例如在EP0382185，EP0526348，WO94/01113，WO94/18975，WO95/06035，WO96/22292，WO96/22293，WO97/49707，WO97/49708，WO98/24430，WO99/37637，WO99/44613，WO99/55340，WO99/65525，WO00/029405，WO00/066117，WO01/058880，WO01/066109，WO02/002531，WO02/044179，WO02/055514，WO03/031407，WO03/037901，WO03/042181，WO04/074291，WO04/108138，WO2005/039565，WO2005/063754，WO2006/020491，WO2006/021213，WO2006/051851，WO2006/058705，WO2006/102283，WO2006/102308，WO2007/006688，WO2007/009906，WO2007/014851，WO2007/039438，WO2007/077122，WO2007/109615，WO2008/068159，WO2008/068183，WO2008/068184，WO2008/068185，WO2008/077810，WO2008/077811，WO2008/080842，WO2008/080844，WO2008/084005，WO2010/057795，WO2010/060836，WO2011/120877，WO2011/128265，WO2011/131596，WO2011/134877，WO2011/141396，WO2012/003436，WO2012/042534，WO2013/045373，WO2013/0503349等中。專利技術詳述以下對本說明書中使用的通用術語的定義不論所述術語單獨出現還是與其他基團組合出現都適用。術語“相移睡眠障礙(phaseshiftsleepdisorders)”概括了被歸類為生理節奏(即由生物體(例如人)產生的大約24小時的循環)的干擾的病癥。相移睡眠障礙包括但不限于，暫時性障礙如時差綜合癥或由于工作、社會職責或疾病所致的改變的睡眠時間安排，以及慢性障礙如睡眠相位后移綜合癥(delayedsleep-phasesyndrome，DSPS)，睡眠相位后移類型(delayedsleep-phasetype，DSPT)，睡眠相位提前綜合癥(advancedsleep-phasesyndrome，ASPS)和不規律的睡眠-清醒循環。術語“V1a拮抗劑”是指V1a血管加壓素受體亞型的拮抗劑。實例包括OPC-21268，OPC-31260，OPC-41061，VPA-985，SR-49059，SR-121463，VP-343，FR-161282，CI-1025，SRX-251，SRX-246，JNJ-17158063，FE-202158，VT-913，LY307174，Org-52186，PF-184563，YM-218，1-({(2R，3S)-5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-羥基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基本文檔來自技高網...

【技術保護點】
V1a拮抗劑用于治療和/或預防相移睡眠障礙的用途。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.08.19 EP 13180836.21.V1a拮抗劑用于治療和/或預防相移睡眠障礙的用途。
2.根據權利要求1所述的用于治療相移睡眠障礙的用途。
3.根據權利要求1所述的用于預防相移睡眠障礙的用途。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的用途，其中所述相移睡眠障礙是時差綜合癥。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的用途，其中所述V1a拮抗劑是式I的化合物
其中
R1是芳基或雜芳基，其是未取代的或被一個或多個獨立地選自A的取代基取代，
R2是H，
C1-12-烷基，其是未取代的或被一個或多個OH、鹵素、氰基或C1-12-烷氧基取代，
-(CH2)q-Ra，其中Ra是苯基或5元或6元雜芳基，其各自是未取代的或被一個或多個獨立
地選自A的取代基取代，
-(CH2)rNRiRii，
-C(O)-C1-12-烷基，其中C1-12-烷基是未取代的或被一個或多個OH、鹵素、氰基或C1-12-烷
氧基取代，
-C(O)(CH2)qOC(O)-C1-12-烷基，
-C(O)(CH2)qNRiRii，
-C(O)O-C1-12-烷基，其中烷基是未取代的或被一個或多個OH、鹵素、氰基或C1-12-烷氧基
取代，
-S(O)2-C1-12-烷基，或
-S(O)2NRiRii，
Ri和Rii各自獨立地是H、C1-12-烷基，或與它們所結合的氮一起形成包含一個或兩個選自
N、O或S的雜原子的3元至7元雜環烷基，所述雜環烷基是未取代的或被一個或多個獨立地選
自B的取代基取代，
q是1、2、3或4，
r是2、3或4，
A是鹵素、氰基、OH、C1-7-烷基、鹵代-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基、鹵代-C1-7-烷氧基或羥基-
C1-7-烷基，
B是氧代、鹵素、OH、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基，
R1是Cl或F，
或其藥用鹽。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的用途，其中所述V1a拮抗劑是式I的化合物，其中
R1是由單環或二環的芳族環組成的單價環狀芳族烴組成部分，
單價5元或6元芳族單環的或9元或10元芳族二環的環，其含有一至四個選自N、O或S的
環雜原子，其余的環原子是C，
其各自是未取代的或被一個或多個獨立地選自A的取代基取代；并且
A是鹵素、氰基、OH、C1-7-烷基、鹵代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基、鹵代-C1-7-烷氧基、羥基-
C1-7-烷基。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的用途，其中所述V1a拮抗劑是式I的化合物，其中R1是由單-芳族環組成的單價環狀芳族烴組成部分。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的用途，其中所述V1a拮抗劑是式I的化合物，其中R1是吡啶基。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的用途，其中所述V1a拮抗劑是式I的化合物。其中R2是
■H，
■C1-12-烷基，其是未取代的或被一個或多個OH取代，
■-(CH2)q-Ra，其中Ra是苯基或5元或6元雜芳基并且q是1、2、3或4，優選是1，
■-C(O)-C1-12-烷基，
■-C(O)(CH2)qNRiRii，其中Ri和Rii各自獨立地是H或C1-12-烷基，優選是C1-12-烷基，并且q
是1、2、3或4，優選是1，
■-C(O)O-C1-12-烷基，
■-S(O)2-C1-12-烷基，或
■-S(O)2NRiRii，其中Ri和Rii各自獨立地是H或C1-12-烷基，優選是C1-12-烷基。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的用途，其中所述V1a拮抗劑是式I的化合物，其中R2是甲基。
11.根據權利要求1-10中任一項所述的用途，其中所述V1a拮抗劑是式I的化合物，其中
R3是Cl。
12.根據權利要求1-11中任一項所述的用途，其中所述V1a拮抗劑是式I的化合物，其中
所述化合物選自由以下各項組成的組：
反式-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁鹽酸鹽，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-環己基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]
薁，
反式-1-[8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-乙
酮，
反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-(4-苯氧基-環己基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯
并薁，
反式-2-[8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-乙
醇，
反式-8-氯-5-異丙基-1-(4-苯氧基-環己基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并
薁，
反式-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-磺酸二甲酰
胺，
反式-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮
雜-苯并薁，
反式-1-[8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-基]-2-二
甲基氨基-乙酮，
反式-8-氟-1-(4-苯氧基-環己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁
酯，
反式-8-氟-5-甲基-1-(4-苯氧基-環己基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁，
順式-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，
順式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-環己基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸
叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]
薁鹽酸鹽，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-環己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-
苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氰基-苯氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-
5-甲酸叔丁酯，
反式-4-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-1-基)-環己
氧基]-芐腈，
反式-8-氯-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]
薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸
叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-環己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-
苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-
甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯
并[e]薁鹽酸鹽，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-環己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四
氮雜-苯并薁，
反式-3-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-1-基)-環己氧
基]-芐腈，
反式-8-氯-1-(4-間甲苯氧基-環己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲酸
叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-間甲苯氧基-環己基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁
鹽酸鹽，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-間甲苯氧基-環己基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯
并[e]薁，
反式-1-[4-(3-叔丁基-苯氧基)-環己基]-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]
薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-
甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]
薁鹽酸鹽，
反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-環己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-
苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(2-氰基-苯氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-甲
酸叔丁酯，
反式-2-[4-(8-氯-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-1-基)-環己氧基]-芐
腈鹽酸鹽，
反式-2-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-1-基)-環己氧
基]-芐腈，
反式-8-氯-1-(4-鄰甲苯氧基-環己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸叔
丁酯，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-鄰甲苯氧基-環己基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯
并薁，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-
甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基)-環己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四
氮雜-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(萘-2-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-甲酸
叔丁酯，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(萘-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-
苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-甲
酸叔丁酯，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮
雜-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并
薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-環己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-
四氮雜-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并薁-5-甲
酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并
薁鹽酸鹽，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮
雜-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并
[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-環己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-
四氮雜-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-
苯并[e]薁鹽酸鹽，
反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-環己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-
四氮雜-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-
5-甲酸叔丁酯，
順式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-
5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮
雜-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-
5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮
雜-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-
5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮
雜-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(噠嗪-3-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-
5-甲酸叔丁酯，
順式-8-氯-1-[4-(噠嗪-3-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-
5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(噠嗪-3-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮
雜-苯并[e]薁，
順式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-
5-甲酸叔丁酯，
順式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并
[e]薁，
順式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮
雜-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-
苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-環己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-
四氮雜-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-
苯并[e]薁
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-環己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-
四氮雜-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-環己基]-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮
雜-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(6-甲基-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：帕特里克·施耐德，克里斯托夫·格倫德紹博，
申請(專利權)人：豪夫邁·羅氏有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH