本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，其特征在于該凍干粉為含有微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的白色疏松固體。本發(fā)明專利技術(shù)通過在特定條件下，將透明質(zhì)酸進行微自交聯(lián)處理，通過冷凍干燥工藝將透明質(zhì)酸制成松散固體，使產(chǎn)品通過酯化交聯(lián)，具備一定交聯(lián)透明質(zhì)酸的抗降解性，固態(tài)保存，防止交聯(lián)脂鍵水解，延長產(chǎn)品保存時間，溶解時間縮短。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)療美容
，具體涉及一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉及其制備方法。
技術(shù)介紹
透明質(zhì)酸(hyaluronicacid，HA)是一種酸性粘多糖，是由（1-β-4）D-葡萄糖醛酸和（1-β-3）N-乙酰基-D-氨基葡萄糖雙糖重復單位所組成的直鏈多聚糖，廣泛分布于脊椎動物的各種組織細胞間質(zhì)中，在雞冠、眼玻璃體、臍帶、皮膚和滑液中含量較高。在鏈球菌的莢膜中也有分布。通過微生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉是如下獲取的：例如使用某種鏈球菌屬培養(yǎng)，稀釋得到的培養(yǎng)液經(jīng)過各種提純工序以粉末狀來獲取。透明質(zhì)酸可攜帶500倍以上的水分，是一種效果優(yōu)良的保濕成分，被稱為理想的天然保濕因子。透明質(zhì)酸、其鹽類以及衍生物具有良好的生物可吸收性、生物相容性、粘彈性和保水性，因此被廣泛應用于美容、醫(yī)藥等領(lǐng)域。臨床上，透明質(zhì)酸可用于眼科手術(shù)、外科手術(shù)中預防術(shù)后粘連、促進傷口的愈合和美容整形等方面，把一些藥物結(jié)合到透明質(zhì)酸上形成的化合物還可以發(fā)揮藥物控制緩釋的作用，從而達到藥物定時和定點釋放的目的，但由于透明質(zhì)酸存在降解速度快、機械強度較低等缺陷，而限制了其應用范圍，因此在實際應用中，經(jīng)常通過交聯(lián)改性等方法使透明質(zhì)酸分子內(nèi)或分子間發(fā)生交聯(lián)制備成為透明質(zhì)酸水凝膠，從而延長其在生物體內(nèi)的作用時間。關(guān)于透明質(zhì)酸交聯(lián)水凝膠的制備已有專利報道。專利CN101538377A公開了一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的制備方法。該專利技術(shù)中，采用1，4-丁二醇二縮水甘油醚作為交聯(lián)劑在堿性條件下與透明質(zhì)酸中的羥基發(fā)生反應，再用生理平衡液清洗除去未反應的交聯(lián)劑從而制備得到產(chǎn)品。但在反應過程中，有的丁二醇二縮水甘油醚只有一個環(huán)氧基團參與了反應，這些交聯(lián)劑無法通過清洗除去，因此還會存在殘留毒性的問題。專利CN101724164B公開了一種制造交聯(lián)透明質(zhì)酸的方法。該方法中，使透明質(zhì)酸溶液在10-30℃下進行交聯(lián)反應超過48h。此低反應溫度下進行的交聯(lián)反應，所形成的交聯(lián)透明質(zhì)酸不會因堿的水解作用而快速劣化，在使交聯(lián)劑消耗至合理的含量后即終止反應。方法中未除去殘留的BDDE，會存在安全隱患。透明質(zhì)酸是分子量較大的多糖，具有很強的粘度，溶解過程要經(jīng)過溶脹后，才能進一步溶解。透明質(zhì)酸溶液粘度大，粉末狀原料在配制時容易結(jié)塊，使得中心部位的原料難以接觸溶劑進行溶脹，導致整個溶解過程困難，即使是1%的溶液也需要長時間攪拌才能充分溶解，這在醫(yī)療護理實際應用上多有不便。目前醫(yī)療領(lǐng)域主要使用的都是預先溶解好的透明質(zhì)酸凝膠，這種形態(tài)的透明質(zhì)酸存在生產(chǎn)過程要求高，成品的保質(zhì)期短，生產(chǎn)成本高，交聯(lián)劑清洗殘留毒性的問題。自交聯(lián)透明質(zhì)酸通過在生物體內(nèi)的條件下易于水解的酯鍵進行交聯(lián)。若酯鍵水解則生成分子狀的透明質(zhì)酸。以凝膠預灌裝形態(tài)保存是易發(fā)生水解，降低產(chǎn)品酯化交聯(lián)度。
技術(shù)實現(xiàn)思路
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本專利技術(shù)目的在于在提供一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉及其制備方法。本專利技術(shù)通過以下技術(shù)方案加以實現(xiàn)：所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，其特征在于該凍干粉為含有微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的白色疏松固體。所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，其特征在于微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的自交聯(lián)酯化度為0.01-0.10mol%，微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的顆粒粘均分子量為50-300萬。所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，其特征在于所述微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的顆粒粘均分子量為80-200萬。所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，其特征在于所述微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的顆粒粘均分子量為120-150萬。所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉的制備方法，其特征在于采用以下方法制備：1）將質(zhì)量濃度為10%的鹽酸溶液冷卻到-10℃，投入到透明質(zhì)酸中，在-10℃、200rpm的條件下震蕩2小時，直至呈透明膠狀，制得膠狀混合物；2）將步驟1）制得的膠狀混合物為無菌條件下分裝成2ml/瓶，然后放入到-25℃的冷凍干燥機中，保持48小時；3）將步驟2）保持了48小時的膠狀混合物，快速降溫到-45℃進行冷凍，保持2小時；4）將經(jīng)過步驟3）冷凍后的膠狀混合物升溫到-25℃，于真空度≤15Pa的條件下，保持36小時；5）繼續(xù)升溫到-15℃，于真空度≤15Pa的條件下，保持1.5小時；6）繼續(xù)升溫到-10℃，于真空度≤15Pa的條件下，保持3小時；7）繼續(xù)升溫到0℃，于真空度≤15Pa的條件下，保持3小時；8）繼續(xù)升溫到25℃，于真空度≤10Pa的條件下，保持5小時，即得凍干粉成品。所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉的制備方法，其特征在于步驟1）中透明質(zhì)酸占透明質(zhì)酸和鹽酸總質(zhì)量的5-15%。所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉的制備方法，其特征在于步驟1）中透明質(zhì)酸的分子量為50-300萬。所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉的制備方法，其特征在于步驟1）中透明質(zhì)酸占透明質(zhì)酸和鹽酸總質(zhì)量的10%。本專利技術(shù)中的微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉是指將透明質(zhì)酸進行輕度自交聯(lián)冷凍干燥得到的顆粒。此處，自交聯(lián)透明質(zhì)酸是指具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的透明質(zhì)酸，通過透明質(zhì)酸分子中的部分羧基與同一透明質(zhì)酸分子的羥基或其它透明質(zhì)酸分子的羥基進行自身酯鍵合，從而形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，不包括使用了化學交聯(lián)劑、化學修飾劑等的交聯(lián)透明質(zhì)酸。本專利技術(shù)自交聯(lián)透明質(zhì)酸的自交聯(lián)酯化度為0.01～0.10mol%。自交聯(lián)透明質(zhì)酸通過在生物體內(nèi)的條件下易于水解的酯鍵進行交聯(lián)，若酯鍵水解則生成分子狀的透明質(zhì)酸。從其美容保濕效果出發(fā)，水解生成的透明質(zhì)酸的分子量（定義為一次分子量，用粘均分子量來表示）優(yōu)選為120萬左右，接近人體皮膚本身透明質(zhì)酸分子量。另外，本專利技術(shù)的交聯(lián)透明質(zhì)酸即使制成高濃度，粘度也不會急劇上升，因此將交聯(lián)透明質(zhì)酸應用于美容淺表導入時，導入量可以更大，維持效果變變長。皮膚外部涂抹時，成膜性更好。自交聯(lián)酯化度的測定需要先將透明質(zhì)酸的主鏈結(jié)構(gòu)水解，進行低分子量化。此處，需要抑制自交聯(lián)酯鍵的水解，因此利用僅選擇性地水解自交聯(lián)透明質(zhì)酸的主鏈結(jié)構(gòu)的透明質(zhì)酸水解酶來進行水解處理，利用質(zhì)子核磁共振法（NMR）測定化學位移的峰的積分值。具體而言，算出相當于酯交聯(lián)部分（4.18ppm）的峰與相當于乙酰甲基（2.05ppm）的峰的面積比例，作為自交聯(lián)酯化度。本專利技術(shù)中，透明質(zhì)酸可以從動物組織中提取，也可以通過發(fā)酵法來制造，無論來源均可使用。另外，透明質(zhì)酸還可以包括其堿鹽如鈉、鉀、鋰鹽的概念進行使用。自交聯(lián)透明質(zhì)酸可以通過使透明質(zhì)酸濃度達到5質(zhì)量%以上的水以及與透明質(zhì)酸的羧基為等摩爾以上的酸成分共存，在低溫下保持該共存狀態(tài)而得到。對要與透明質(zhì)酸共存的酸沒有特別限定，可以使用公知的任何酸，優(yōu)選比透明質(zhì)酸強的酸，更優(yōu)選無機酸。其中，特別優(yōu)選常用揮發(fā)性的鹽酸。本專利技術(shù)通過在特定條件下，將透明質(zhì)酸進行微自交聯(lián)處理，通過冷凍干燥工藝將透明質(zhì)酸制成松散固體，使產(chǎn)品通過酯化交聯(lián)，具備一定交聯(lián)透明質(zhì)酸的抗降解性，固態(tài)保存，防止交聯(lián)脂鍵水解，延長產(chǎn)品保存時間，溶解時間縮短。具體實施方式通過以下具體實施例對本專利技術(shù)作進一步詳述。實施例1一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，該凍干粉為含有微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的白色疏松固體，微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的自交聯(lián)酯化度為0.01-0.10mol%，微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的顆粒粘均分子量為145萬。微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉的制備方法，其特征在于采用以下方法制備：1）將90g質(zhì)量濃度為10%的鹽酸溶本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，其特征在于該凍干粉為含有微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的白色疏松固體。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，其特征在于該凍干粉為含有微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的白色疏松固體。2.如權(quán)利要求1所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，其特征在于微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的自交聯(lián)酯化度為0.01-0.10mol%，微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的顆粒粘均分子量為50-300萬。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，其特征在于所述微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的顆粒粘均分子量為80-200萬。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉，其特征在于所述微自交聯(lián)透明質(zhì)酸的顆粒粘均分子量為120-150萬。5.權(quán)利要求1所述的一種微自交聯(lián)透明質(zhì)酸凍干粉的制備方法，其特征在于采用以下方法制備：1）將質(zhì)量濃度為10%的鹽酸溶液冷卻到-10℃，投入到透明質(zhì)酸中，在-10℃、200rpm的條件下震蕩2小時，直至呈透明膠狀，制得膠狀混合物；2）將步驟1）制得的膠狀混合物為無菌條件下分裝成2ml/瓶，然后放入到-25℃的冷凍干燥機中，...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳學軍，
申請(專利權(quán))人：杭州美庫生物技術(shù)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江;33
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