富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑及其制備方法技術

本發明專利技術提供了一種富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑及其制備方法，其中，該富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑包括富馬酸沃諾拉贊和酸性凍干保護劑。該凍干粉針制劑可以免除處方中的pH值調節劑的使用，相應的減少了制劑工藝步驟，提高了產品質量穩定性，減少了副作用，從而為胃酸相關性疾病的患者提供一種經濟、安全、有效、方便的治療藥物，進而產生良好的社會效益和經濟效益。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥制劑領域，具體而言，本專利技術涉及富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑及其制備方法。
技術介紹
目前隨著我國社會發展，環境變遷，人口結構以及人們生活方式的變化，主要因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等引起的消化性潰瘍發病率逐漸增高，成為一種常見病和多發病，給患者帶來極大的痛苦，導致患者生活質量下降。基于這些原因，消化性潰瘍的治療在臨床上越來越受到關注和重視，因此開發生產安全有效的抗消化性潰瘍藥物已受到關注，并成為目前藥物研究開發的重點和熱點之一。胃酸相關性疾病(ARDs)是一類胃酸與發病機理密切相關的上消化道疾病，包括胃食管反流病(GERD)、消化不良、胃腸道潰瘍、胃炎、十二指腸炎、Zollinger-Ellison綜合征及非甾體類抗炎藥引發的消化道疾病。ARDs的發病率在全球范圍內呈現逐年上升趨勢。在中國，ARDs已經成為重大疾病之一，嚴重影響了患者的生活質量，并給患者帶來較大的經濟負擔。在臨床上，質子泵抑制劑(PPIs)已被廣泛應用于ARDs的治療，是此類疾病的主要治療藥物。由于存在一些局限性，PPIs對于某些病人的夜間胃酸分泌的抑制作用是不足的，夜間酸突破現象普遍存在，影響了治療效果。由此推動產生了新的抑酸劑研究領域：鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)。不同于傳統PPIs，P-CABs主要對質子泵(H+,K+-ATP酶)中的K+起競爭性抑制作用，是一種可逆性的K+競爭性拮抗劑。富馬酸沃諾拉贊屬于鉀離子(K+)競爭性酸阻滯劑(P-CAB)的新一類抑制劑，具有強勁、持久的胃酸分泌抑制作用，同時，在胃壁細胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制K+對H+,K+-ATP酶(質子泵)的結合作用，對胃酸分泌也具有提前終止作用。糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌根除。常規研制為口服片劑，生物利用度不高、起效慢，而將富馬酸沃諾拉贊制成凍干粉針劑，可以解決口服片劑的缺點，并為吞咽苦難或無法吞咽的患者，提供新的給藥方式。富馬酸沃諾拉贊原料在光照和高溫條件下不穩定，在包裝好的情況下，在濕熱條件放置3個月均會產生大量降解產物；富馬酸沃諾拉贊在包裝完好的情況下，在低于10℃貯存24個月，基本穩定；上述情況充分說明，富馬酸沃諾拉贊自身穩定性不佳，對光、熱、濕均敏感，所以，要將富馬酸沃諾拉贊制備成需要高溫滅菌的水針幾乎是不可能的。因此，富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑仍有待改進。
技術實現思路
本專利技術旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一或提供一種有用的商業選擇。為此，本專利技術的一個目的在于提出一種富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑，既提供新的給藥途徑，解決富馬酸沃諾拉贊藥物穩定性的情況，又可減少常規凍干制劑中需要使用pH值調節劑等輔料，并需要輔以相應工藝操作來實現的不足，并且所得的凍干粉針制劑處方先進，產品成型性好，凍前溶液外觀澄清，凍干品復溶性好，復溶后的澄明度好，雜質含量低，穩定性佳，質量可控。本專利技術的另一個目的在于提供一種穩定的富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑的制備方法。在本專利技術的一個方面，本專利技術提供了一種富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑。根據本專利技術的實施例，所述富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑包括富馬酸沃諾拉贊和酸性凍干保護劑。由此，可以免除處方中的pH值調節劑的使用，相應的減少了制劑工藝步驟，提高了產品質量穩定性，減少了副作用，從而為胃酸相關性疾病的患者提供一種經濟、安全、有效、方便的治療藥物，進而產生良好的社會效益和經濟效益。根據本專利技術的實施例，所述酸性凍干保護劑為選自蘇氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘露醇和右旋糖酐中至少一種，優選蘇氨酸、谷氨酸和右旋糖酐中的至少一種，更優選谷氨酸或右旋糖酐。由此，酸性凍干保護劑作為低溫保護劑和賦形劑有助于產品的保存。根據本專利技術的實施例，所述富馬酸沃諾拉贊的規格為5～20mg，優選5mg、10mg、15mg、20mg，更優選5mg、10mg。需要說明的是，本專利技術所提到的規格均指制劑中主要成分的質量，即凍干粉針制劑中含有富馬酸沃諾拉贊的質量。根據本專利技術的實施例，所述酸性凍干保護劑與所述富馬酸沃諾拉贊的重量比為(1:1)～(1:2)，優選1:1。根據本專利技術的實施例，凍干粉針制劑處方組成包括：5～20g的所述富馬酸沃諾拉贊；5～10g的所述酸性凍干保護劑，其中，所述酸性凍干保護劑為甘露醇、右旋糖酐、蘇氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；以及1～2L的注射用水。在本專利技術的另一方面，本專利技術還提出制備富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑的方法，根據本專利技術的實施例，該方法包括：將稱取的富馬酸沃諾拉贊和酸性凍干保護劑緩慢加入至占處方量的80體積％的注射用水中，攪拌至完全溶解，補加注射用水至全量，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，以便獲得富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑。由此，根據本專利技術實施例的制備富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑的方法可以制備得到富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑，并且提供新的給藥途徑，解決富馬酸沃諾拉贊藥物穩定性的情況，又可減少常規凍干制劑中需要使用pH值調節劑等輔料，并需要輔以相應工藝操作來實現的不足，并且所得的凍干粉針制劑處方先進，產品成型性好，凍前溶液外觀澄清，凍干品復溶性好，復溶后的澄明度好，雜質含量低，穩定性佳，質量可控。需要說明的是，上述針對富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑所描述的特征和優點同樣適用于該制備富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑的方法，此處不再贅述。根據本專利技術的具體實施例，本專利技術制備富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑的方法包括：(1)取80體積％處方量的注射用水，將處方量的富馬酸沃諾拉贊原料藥和酸性凍干保護劑緩緩加入其中，攪拌至完全溶解；(2)補加注射用水至全量；(3)加入0.05％(w/w)的針用活性炭，室溫攪拌30min后，過濾脫碳；(5)對中間體進行檢測(pH值、含量、細菌內毒素)；(6)除菌過濾；(7)灌裝；(8)冷凍干燥；(9)包裝。根據本專利技術的具體實施例，處方量為1～2L。根據本專利技術的實施例，冷凍干燥包括如下步驟：開啟干燥箱制冷，將導熱油溫度降至-35℃，保溫2～3h進行預凍，預凍結束后將凍干機前箱的真空度降至12～18Pa；當真空度穩定后，用6h將導熱油溫度升至0℃，保溫12～25h進行升華干燥；升華干燥保溫結束后，緩慢將導熱油溫度升至40℃，待樣品溫度到達30℃后保溫2～5h進行解析干燥。由此，使得該制備方法操作簡便、節能省時，并且制得的凍干產品形態好。根據本專利技術的實施例，所述酸性凍干保護劑為選自蘇氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘露醇和右旋糖酐中至少一種，優選蘇氨酸、谷氨酸和右旋糖酐中的至少一種，更優選谷氨酸或右旋糖酐。由此，酸性凍干保護劑作為低溫保護劑和賦形劑有助于產品的保存。根據本專利技術的實施例，所述富馬酸沃諾拉贊的規格為5～20mg，優選5mg、10mg、15mg、20mg，更優選5mg、10mg。需要說明的是，本專利技術所提到的規格均指制劑中主要成分的質量，即凍干粉針制劑中含有富馬酸沃諾拉贊的質量。根據本專利技術的實施例，所述酸性凍干保護劑與所述富馬酸沃諾拉贊的重量比為(1:1)～(1:2)，優選1:1。本專利技術與現有技術相比，具有如下優點：(1)本專利技術提供了一種新的給藥途徑，為吞服困難患者提供了合理的給藥方式；(2)本專利技術制劑組分簡單，產品穩定，雜質少，含量高；(3)本專利技術免除pH值調節劑，生產過程更簡單，降低生本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑，其特征在于，包括富馬酸沃諾拉贊和酸性凍干保護劑。

【技術特征摘要】
1.一種富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑，其特征在于，包括富馬酸沃諾拉贊和酸性凍干保護劑。2.根據權利要求1所述的富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑，其特征在于，所述酸性凍干保護劑為選自蘇氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘露醇和右旋糖酐中至少一種，優選蘇氨酸、谷氨酸和右旋糖酐中的至少一種，更優選谷氨酸或右旋糖酐。3.根據權利要求1所述的富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑，其特征在于，所述富馬酸沃諾拉贊的規格為5～20mg，優選5mg、10mg、15mg、20mg，更優選5mg、10mg。4.根據權利要求1所述的富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑，其特征在于，所述酸性凍干保護劑與所述富馬酸沃諾拉贊的重量比為(1:1)～(1:2)，優選1:1。5.根據權利要求2所述的富馬酸沃諾拉贊凍干粉針制劑，其特征在于，包括：5～20g的所述富馬酸沃諾拉贊；5～10g的所述酸性凍干保護劑，其中，所述酸性凍干...

【專利技術屬性】
技術研發人員：項斌，戴曉迪，劉大鵬，劉欣，錢麗娜，
申請(專利權)人：中美華世通生物醫藥科技武漢有限公司，
類型：發明
國別省市：湖北;42