本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種制備式(Ⅳ)所示5?甲基脫氧尿嘧啶核苷的方法，包括：將式(Ⅰ)所示的5?甲基尿嘧啶核苷按下述化學(xué)方程式進(jìn)行脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)，制得式(Ⅳ)所示的5?甲基脫氧尿嘧啶核苷，所述脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)通過一鍋法完成。本發(fā)明專利技術(shù)的制備5?甲基脫氧尿嘧啶核苷的方法，操作簡單，人力成本低，設(shè)備投入少，生產(chǎn)周期大幅降低，適合于工業(yè)化大量生產(chǎn)，應(yīng)用前景廣闊。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥中間體
，具體涉及以5-甲基尿嘧啶核苷為原料制備5-甲基脫氧尿嘧啶核苷的方法。
技術(shù)介紹
5-甲基脫氧尿嘧啶核苷(Thymidine)，通俗稱法為脫氧胸苷，屬于嘧啶脫氧核苷，是DNA的原料。同時(shí)也是合成抗癌藥物司他夫定、齊多夫定的重要中間體，無天然產(chǎn)物存在。目前主要由生物合成法(包括DNA酶解法、發(fā)酵法、酶法)獲得和化學(xué)合成獲得。現(xiàn)階段為生物法和化學(xué)法競爭共存階段，因此更需要新合成方法提高產(chǎn)品的競爭力。生物法現(xiàn)在以生物發(fā)酵代謝方法為主，此方法雖然原料成本低廉，但是一次性設(shè)備投入巨大，后提取困難，還有很多技術(shù)問題尚待解決。到目前為止，尚未見專利報(bào)道。 早前的化學(xué)合成法不管是以核糖為原料還是以5-甲基尿苷為原料，都要對核糖上羥基進(jìn)行保護(hù)，保護(hù)基加上和脫去需要多兩步反應(yīng)，隨之相應(yīng)的收率較低和成本較高。相關(guān)專利有CN1055293C、CN1216766A、CN1539845A、CN1634959A、CN104513287A。同時(shí)所使用的鹵代試劑為酰鹵類化合物，導(dǎo)致生產(chǎn)環(huán)境惡劣，廢物后處理環(huán)保壓力大。隨著5-甲基脫氧尿嘧啶核苷需求越來越大，大量的5-甲基脫氧尿嘧啶核苷研發(fā)資金和人力跟著投入其中。后續(xù)又出現(xiàn)了新合成方法，以5-甲基尿苷經(jīng)過脫水、上鹵素、脫鹵素三步合成，相關(guān)專利如CN102086222B。此類方法相較于早期的方法有以下優(yōu)點(diǎn)：鹵代試劑價(jià)格低廉，如氯化氫，溴化氫等。同時(shí)這類鹵代最后以鹵化鹽形式成廢棄物，可以回收利用，同時(shí)沒有有機(jī)物殘留。大大減少了原料成本和環(huán)保壓力，減少了保護(hù)基的使用。但是此類方法存在著多次分離提純，中間產(chǎn)物穩(wěn)定性不好等缺點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)要解決目前生產(chǎn)5-甲基脫氧尿嘧啶核苷的方法存在多次分離提純、步驟繁瑣、中間產(chǎn)物不穩(wěn)定的技術(shù)問題，提供一種制備5-甲基脫氧尿嘧啶核苷的方法，該方法操作簡單，人力成本低，設(shè)備投入少，且不用考慮中間產(chǎn)物的穩(wěn)定性問題。為了解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):在本專利技術(shù)的一個(gè)方面，提供了一種制備式(Ⅳ)所示5-甲基脫氧尿嘧啶核苷的方法，包括：將式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷按下述化學(xué)方程式進(jìn)行脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)，制得式(Ⅳ)所示的5-甲基脫氧尿嘧啶核苷，所述脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)通過一鍋法完 成。術(shù)語“一鍋法”在本申請中是指，在化學(xué)合成的各個(gè)反應(yīng)步驟中，上一步反應(yīng)的產(chǎn)物無需經(jīng)過分離、提純等處理，直接作為下一步反應(yīng)的反應(yīng)物，進(jìn)入下一步反應(yīng)。例如，上述反應(yīng)流程中，經(jīng)脫水反應(yīng)生成的式(Ⅱ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷無需經(jīng)過分離、提純等步驟即進(jìn)入下一步鹵代反應(yīng)，經(jīng)鹵代反應(yīng)生成的式(Ⅲ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷鹵代物也無需經(jīng)過分離、提純等步驟即進(jìn)入下一步還原反應(yīng)。具體地，所述一鍋法包括步驟：將式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷和脫水劑混合于溶劑中，在無機(jī)堿催化下，生成式(Ⅱ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷脫水物；加入鹵代試劑，例如，鹵化氫，生成式(Ⅲ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷鹵代物；經(jīng)氫氣還原為式(Ⅳ)所示的5-甲基脫氧尿嘧啶核苷。所述脫水反應(yīng)中使用的脫水劑包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、或碳酸二丙酯，優(yōu)選地，所述脫水劑為碳酸二甲酯。所述脫水反應(yīng)中使用的無機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、或氫氧 化鈣，優(yōu)選地，所述無機(jī)堿為碳酸氫鈉。所述反應(yīng)中使用的溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、或四氫呋喃，其中，脫水反應(yīng)中使用的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，鹵代反應(yīng)中使用的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、四氫呋喃等，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。所述鹵代反應(yīng)中使用的鹵化氫包括氯化氫或溴化氫。所述脫水反應(yīng)是將式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷和脫水劑混合于溶劑中，加入無機(jī)堿，升溫至100～150℃，例如，升溫至105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃等。保溫反應(yīng)2～12小時(shí)，例如，保溫反應(yīng)3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)、10小時(shí)、11小時(shí)、12小時(shí)等，生成式(Ⅱ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷脫水物。所述5-甲基尿嘧啶核苷和脫水劑的投料摩爾比為1:1～1:4，所述5-甲基尿嘧啶核苷和無機(jī)堿的投料摩爾比為1:0.001～1:0.05。所述鹵代反應(yīng)是將脫水反應(yīng)后的反應(yīng)混合物降溫至10～30℃，例如，降溫至15℃、20℃、25℃等。加入鹵化氫的有機(jī)溶劑溶液，30～80℃(例如35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃等)保溫反應(yīng)6～12小時(shí)(例如7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)、10小時(shí)、11小時(shí)等)，生成式(Ⅲ)所示的5-甲基脫氧尿嘧啶核苷鹵代物。所述還原反應(yīng)是將鹵代反應(yīng)后的反應(yīng)混合物的pH值調(diào)節(jié)至6.0～9.0，例如，調(diào)節(jié)至6.5、7.0、7.5、8.0、8.5等。又例如，將pH值調(diào)節(jié)至7.0-8.0。并將該反應(yīng)混合物降溫至0～30℃、或者0～20℃，例如，降溫至5℃、10℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃等。加入與式(Ⅰ)所示5-甲基尿嘧啶核苷質(zhì)量比為0.2～1(例如，0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9等)的還原性金屬，所述還原性金屬包括鋅、鎳或鈀，通入氫氣，得式(Ⅳ)所示的5-甲基脫氧尿嘧啶核苷。氫氣壓力為0.1～0.9Mpa，例如，氫氣壓力為0.2Mpa、0.3Mpa、0.4Mpa、0.5Mpa、0.6Mpa、0.7Mpa、0.8Mpa，優(yōu)選地為0.6Mpa。在一個(gè)實(shí)施方式中，還原反應(yīng)是在低溫、高壓、高pH值的條件下進(jìn)行。具體地，在一個(gè)實(shí)施方式中，還原反應(yīng)是將鹵代反應(yīng)后的反應(yīng)混合物的pH值調(diào)節(jié)至8.0，并將該反應(yīng)混合物降溫至0℃，加入與式(Ⅰ)所示5-甲基尿嘧啶核苷質(zhì)量比為0.5的鎳，通入氫氣，使得氫氣壓力為0.6Mpa，得式(Ⅳ)所示的5-甲基脫氧尿嘧啶核苷。本專利技術(shù)采用一鍋法制備式(Ⅳ)所示5-甲基脫氧尿嘧啶核苷的方法，以式(Ⅰ)所示5-甲基尿嘧啶核苷為原料，直接合成5-甲基脫氧尿嘧啶核苷，其中間過程沒有分離提取中間產(chǎn)物，直到脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)全部完成后，最后進(jìn)行一次分離和提純即可。本專利技術(shù)制備5-甲基脫氧尿嘧啶核苷的方法，與現(xiàn)有生產(chǎn)方法相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：1.本專利技術(shù)一鍋法合成5-甲基脫氧尿嘧啶核苷，雖然合成過程經(jīng)過脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)，但是這三步反應(yīng)依次先后完成，中間省去了脫水后和鹵代后的兩次分離和提純步驟，整個(gè)合成過程只需要還原后僅有的一次分離和提純，人力成本大大降低。2.現(xiàn)有方法在同樣的產(chǎn)能情況下，需要大量的反應(yīng)釜和分離設(shè)備，而本專利技術(shù)一鍋法合成5-甲基脫氧尿嘧啶核苷，所有反應(yīng)可在同一個(gè)反應(yīng)器中反應(yīng)，分離設(shè)備僅僅需要一套，設(shè)備投入減少了三分之二。3.本專利技術(shù)方法僅僅只需要一次分離和提純，大大減少生產(chǎn)周期，節(jié)約了大量的時(shí)間成本。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對本專利技術(shù)作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。實(shí)施例1 按下述化學(xué)方程式一鍋法制備式(Ⅳ)所示的5-甲基脫氧尿嘧啶核苷5-甲基尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)100g，碳酸二甲酯50g，氫氧化鉀0.5g和N,N-二甲基 甲酰胺150ml加入反應(yīng)器中，升溫到125℃，保溫反應(yīng)3h。結(jié)束后，反應(yīng)體系降溫至10℃，加本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種制備式(Ⅳ)所示5?甲基脫氧尿嘧啶核苷的方法，包括：將式(Ⅰ)所示的5?甲基尿嘧啶核苷按下述化學(xué)方程式進(jìn)行脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)，制得式(Ⅳ)所示的5?甲基脫氧尿嘧啶核苷，其特征在于，所述脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)通過一鍋法完成。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種制備式(Ⅳ)所示5-甲基脫氧尿嘧啶核苷的方法，包括：將式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷按下述化學(xué)方程式進(jìn)行脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)，制得式(Ⅳ)所示的5-甲基脫氧尿嘧啶核苷，其特征在于，所述脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)通過一鍋法完成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述一鍋法包括步驟：將式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷和脫水劑混合于溶劑中，在無機(jī)堿催化下，生成式(Ⅱ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷脫水物；加入鹵代試劑，生成式(Ⅲ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷鹵代物；經(jīng)氫氣還原為式(Ⅳ)所示的5-甲基脫氧尿嘧啶核苷。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述鹵代試劑包括鹵化氫。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述鹵化氫包括氯化氫或溴化氫。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述脫水反應(yīng)中使用的脫水劑包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、或碳酸二丙酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述脫水反應(yīng)中使用的無機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、或氫氧化鈣。7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)中使用的溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、或四氫呋喃。8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述脫水反應(yīng)是將式(Ⅰ)所示的5-甲基尿嘧啶核苷和脫水劑混合于溶劑中，加入無機(jī)堿，升溫至100～150℃，保溫反應(yīng)...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：于曉鋒，邱貴森，
申請(專利權(quán))人：上海艾美晶生物科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：上海;31
還沒有人留言評論。發(fā)表了對其他瀏覽者有用的留言會(huì)獲得科技券。