(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)芐基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制劑制造技術

本文提供了(S)?3?(4?((4?(嗎啉基甲基)芐基)氧基)?1?氧代異吲哚啉?2?基)哌啶?2，6?二酮或可藥用的立體異構體、前藥、鹽、溶劑化物、水合物或籠形物的藥物組合物和單一單位劑量形式。還提供了治療、控制或預防多種病癥，如癌癥、炎性疾病和/或免疫相關病癥的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利申請主張于2013年10月8日提交的美國臨時專利申請第61/888,419號的優先權，該專利申請的全部內容作為參考并入本文。1.
本文提供了(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)芐基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮或CC-220的制劑和劑量形式。本文還提供了使用所述制劑和劑量形式的方法。2.專利技術背景藥物物質通常作為制劑的一部分與起到不同的或專門的藥物功能的一種或多種其他試劑結合施用。通過藥物賦形劑的選擇性使用，可以制備不同類型的劑量形式。由于藥物賦形劑具有多種功能并且以多種不同方式有助于藥物制劑，例如，溶解、稀釋、增稠、穩定、保存、著色、調味等。當配制活性藥物物質時通常所考慮的性質包括劑量形式的生物利用率、易于生產、易于施用和穩定性。由于待配制的活性藥物物質具有不同的性質，因此劑量形式通常需要獨特地針對活性藥物物質進行調整的藥物賦形劑，以實現有利的物理和藥物性質。(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)芐基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(“化合物A”，也稱為CC-220)是一種顯著抑制TNF-α、IL-1β、和LPS-刺激的hPBMC和人全血中的其他炎性細胞因子的免疫調節化合物。TNF-α是急性炎癥期間通過巨噬細胞和單核細胞產生的炎性細胞因子，并且負責細胞內不同范圍的信號事件。TNF-α可以在癌癥、炎性和免疫相關疾病中起病理作用。不受理論的限制，化合物A所起的生物作用之一是使TNF-α的合成減少。化合物A增強TNF-αmRNA的降解，并且還在這些條件下強有力地抑制IL-1β并刺激IL-10。此外，不受任何具體理論的限制，化合物A是T細胞的有力共刺激物并且在適當的條件下以劑量依賴的方式使細胞增殖增加。另外，不受理論的限制，化合物A所起的生物學作用包括，但不限于，抗血管原性和免疫調節作用。例如，在美國專利公開第2011/0196150號中描述了(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)芐基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮及其制備方法，該專利公開的全部內容作為參考并入本文。化合物A具有以下結構：化合物A由于其多樣化的藥理學性質，化合物A在治療、預防和/或控制多種疾病或病癥中是有用的。然而，化合物A易于水解并且具有化學穩定性問題。因此，需要具有有利的物理和藥學性質的化合物A的劑量形式。3.專利技術概述本文提供了化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物的藥物劑量形式。本文還提供了治療、控制、改善和/或預防與免疫相關疾病和炎性疾病有關的疾病、病癥和/或病況的方法，包括以本文所述的劑量形式施用治療有效量的化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。可以通過以本文所述的劑量形式施用治療或預防有效量的化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物治療、控制或預防的炎性或免疫相關疾病或病癥的實例包括，但不限于，狼瘡、硬皮病、凍瘡樣狼瘡、結節病、干燥綜合癥、ANCA-誘導的血管炎、抗磷脂綜合征、重癥肌無力、干燥綜合征、ANCA-誘導的血管炎、抗磷脂綜合征、重癥肌無力、阿狄森氏病、斑禿、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體綜合癥、抗磷脂綜合癥(原發性或繼發性)、哮喘、自身免疫性胃炎、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內耳病、自身免疫性淋巴組織增生病、自身免疫性血小板減少性紫癜、巴洛病(Balodisease)、貝切特氏病(Behcet’s disease)、大皰性類天皰瘡、心肌病、脂瀉病、恰加斯氏病(Chagas disease)、慢性炎性脫髓鞘性多神經病、疤痕性類天皰瘡(例如，粘膜類天皰瘡)、冷凝集素病、德戈斯病(degos disease)、皰疹樣皮炎(dermatitis hepatiformis)、特發性混合型冷沉淀球蛋白血癥、古德帕斯徹氏綜合癥(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves’disease)、格林-巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(橋本氏病；自身免疫性甲狀腺炎)、特發性肺纖維化、特發性血小板減少性紫癜、IgA腎病、幼年型關節炎、扁平苔癬、梅尼埃病(Ménière disease)、
混合性結締組織病、硬斑病(morphea)、發作性睡病、神經性肌強直、小兒自身免疫性神經精神障礙(PANDA)、尋常型天皰瘡、惡性貧血病、多發性結節性動脈炎、多軟骨炎、風濕性多肌痛、原發性無γ球蛋白血癥、原發性膽汁性肝硬化、雷諾病(雷諾現象)、萊特爾氏綜合癥(Reiter’ssyndrome)、復發性多軟骨炎、風濕熱、干燥綜合征(sjogren’s syndrome)、僵人綜合癥(默-沃二氏綜合征，Moersch-Woltmann syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎(巨細胞性動脈炎)、葡萄膜炎、血管炎(例如，與紅斑狼瘡無關的血管炎)、白癜風和/或韋格內氏肉芽腫。本文還提供了治療、控制、改善和/或預防癌癥(包括原發性和轉移性癌癥以及難治性、復發性或對常規化療耐受性癌癥)的方法，包括以本文所述的劑量形式向需要這種治療或預防的患者施用治療或預防有效量的(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)芐基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(即化合物A)。在某些實施方式中，本文提供了治療或控制淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病和實體瘤的方法。所述淋巴瘤選自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性淋巴瘤、母細胞性NK細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、伯基特樣淋巴瘤(小無裂細胞性淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、成淋巴細胞性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、鼻T細胞淋巴瘤、小兒淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、轉化型淋巴瘤、治療相關性T細胞淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血癥。所述白血病選自急性髓細胞性白血病(AML)、T細胞白血病、慢性粒細胞性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和急性淋巴細胞性白血病(ALL)。所述實體瘤選自黑素瘤、頭頸瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸直腸癌和肝細胞癌。所述癌癥是晚期惡性腫瘤、淀粉樣變病、神經母細胞瘤、腦膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發性腦轉移腫瘤、多形性成神經膠質細胞瘤、成神經膠質細胞瘤、腦干神經膠質瘤、預后不良惡性腦腫瘤、惡性神經膠質瘤、退行發育性星形細胞瘤、退行發育性少突神經膠質瘤、神經內分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes C期和D期結腸直腸癌、不可切除直腸結腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波西肉瘤、karo型急性成髓細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、表皮T細胞淋巴瘤、表皮B-細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、低級別濾泡淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性胸膜滲漏間皮
瘤綜合征、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、表皮脈管炎、郎格本文檔來自技高網...

【技術保護點】
膠囊形式的口服劑量形式，其包含：1)所述劑量形式總重量的約0.1wt％至約3wt％的量的化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物；2)所述口服劑量形式總重量的約90wt％至99.9wt％的量的載體或賦形劑，其中所述載體或賦形劑為淀粉、乳糖或其混合物。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.10.08 US 61/888,4191.膠囊形式的口服劑量形式，其包含：1)所述劑量形式總重量的約0.1wt％至約3wt％的量的化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物；2)所述口服劑量形式總重量的約90wt％至99.9wt％的量的載體或賦形劑，其中所述載體或賦形劑為淀粉、乳糖或其混合物。2.根據權利要求1所述的口服劑量形式，其中，化合物A以所述劑量形式總重量的約0.1wt％至約1wt％的量存在。3.根據權利要求1所述的口服劑量形式，其中，所述載體或賦形劑以所述劑量形式總重量的約95wt％至約99.9wt％的量存在。4.根據權利要求1所述的口服劑量形式，其中，所述載體或賦形劑為淀粉和乳糖的混合物。5.根據權利要求4所述的口服劑量形式，其中，所述淀粉為預膠凝淀粉。6.根據權利要求4所述的口服劑量形式，其中，所述乳糖為無水乳糖。7.根據權利要求1所述的口服劑量形式，還包含所述劑量形式總重量的0.01至1wt％的潤滑劑。8.根據權利要求7所述的口服劑量形式，其中，所述潤滑劑以所述劑量形式總重量的0.1wt％至0.5wt％的量存在。9.根據權利要求7或8所述的口服劑量形式，其中，所述潤滑劑為硬脂酸。10.口服劑量形式，其重量為約75mg并且包含：1)提供0.3mg化合物A效力的量的化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物；和2)可藥用載體或賦形劑。11.根據權利要求10所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含淀粉。12.根據權利要求11所述的劑量形式，其中，所述淀粉為預膠凝淀粉。13.根據權利要求12所述的劑量形式，其中，所述預膠凝淀粉以約18.075mg的量存在。14.根據權利要求10所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含硬脂酸。15.根據權利要求14所述的劑量形式，其中，所述硬脂酸以約0.225mg的量存在。16.根據權利要求10所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含乳糖。17.根據權利要求16所述的劑量形式，其中，所述乳糖為無水乳糖。18.根據權利要求17所述的劑量形式，其中，所述無水乳糖以使所述組合物總重量達到約75mg的量存在。19.根據權利要求10所述的劑量形式，其以4號或更大的膠囊的形式施用。20.口服劑量形式，其重量為約75mg并且包含：1)提供0.1mg化合物A效力的量的化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物；和2)可藥用載體或賦形劑。21.根據權利要求20所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含淀粉。22.根據權利要求21所述的劑量形式，其中，所述淀粉為預膠凝淀粉。23.根據權利要求22所述的劑量形式，其中，所述預膠凝淀粉以約18.75mg的量存在。24.根據權利要求20所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含硬脂酸。25.根據權利要求24所述的劑量形式，其中，所述硬脂酸以約0.225mg的量存在。26.根據權利要求20所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含乳糖。27.根據權利要求26所述的劑量形式，其中，所述乳糖為無水乳糖。28.根據權利要求27所述的劑量形式，其中，所述無水乳糖以使所述組合物總重量達到約75mg的量存在。29.根據權利要求20所述的劑量形式，其以4號或更大的膠囊的形式施用。30.口服劑量形式，其重量為約150mg并且包含：1)提供0.2mg化合物A效力的量的化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物；和2)可藥用載體或賦形劑。31.根據權利要求30所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含淀粉。32.根據權利要求31所述的劑量形式，其中，所述淀粉為預膠凝淀粉。33.根據權利要求32所述的劑量形式，其中，所述預膠凝淀粉以約37.5mg的量存在。34.根據權利要求30所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含硬脂酸。35.根據權利要求34所述的劑量形式，其中，所述硬脂酸以約0.45mg的量存在。36.根據權利要求30所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含乳糖。37.根據權利要求36所述的劑量形式，其中，所述乳糖為無水乳糖。38.根據權利要求37所述的劑量形式，其中，所述無水乳糖以使所述組合物總重量達到約150mg的量存在。39.根據權利要求30所述的劑量形式，其以3號或更大的膠囊的形式施用。40.口服劑量形式，其重量為約125mg并且包含：1)提供0.5mg化合物A效力的量的化合物A或其可藥用前藥、鹽、溶劑化物、水合物、籠形物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物；和2)可藥用載體或賦形劑。41.根據權利要求40所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含淀粉。42.根據權利要求41所述的劑量形式，其中，所述淀粉為預膠凝淀粉。43.根據權利要求42所述的劑量形式，其中，所述預膠凝淀粉以約31.25mg的量存在。44.根據權利要求40所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含
\t硬脂酸。45.根據權利要求44所述的劑量形式，其中，所述硬脂酸以約0.375mg的量存在。46.根據權利要求40所述的劑量形式，其中，所述載體或賦形劑包含乳糖。47.根據權利要求46所述的劑量形式，其中，所述乳糖為無水乳糖。48.根據權利要求47所述的劑量形式，其中，所述無水乳糖以使所述組合物總重量達到約125mg的量存在。49.根據權利要求40所述的劑量形式，其以3號或更大的膠囊的形式施用。50.用于治療、預防或控制疾病或病癥的方法，包括向患者施用根據權利要求1至49中任一項所述的口服劑量形式，其中所述疾病或病癥為癌癥、狼瘡、硬皮病、凍瘡樣狼瘡、結節病、干燥綜合癥、ANCA-誘導的血管炎、抗磷脂綜合征、重癥肌無力、阿狄森氏病、斑禿、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體綜合癥、抗磷脂綜合癥(原發性或繼發性)、哮喘、自身免疫性胃炎、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內耳病、自身免疫性淋巴組織增生病、自身免疫性血小板減少性紫癜、巴洛病、貝切特氏病、大皰性類天皰瘡、心肌病、脂瀉病、恰加斯氏病、慢性炎性脫髓鞘性多神經病、疤痕性類天皰瘡(例如，粘膜類天皰瘡)、冷凝集素病、德戈斯病、皰疹樣皮炎、特發性混合型冷沉淀球蛋白血癥、古德帕斯徹氏綜合癥、格雷夫斯氏病、格林-巴利綜合癥、橋本氏甲狀腺炎(橋本氏病；自身免疫性甲狀腺炎)、特發性肺纖維化、特發性血小板減少性紫癜、IgA腎病、幼年型關節炎、扁平苔癬、梅尼埃病、混合性結締組織病、硬斑病、發作性睡病、神經性肌強直、小兒自身免疫性神經精神障礙(PANDA)、尋常型天皰瘡、惡性貧血病、多發性結節性動脈炎、多軟骨炎、風濕性多肌痛...

【專利技術屬性】
技術研發人員：達爾尚·帕瑞克，阿尼爾·門諾，
申請(專利權)人：細胞基因公司，
類型：發明
國別省市：美國;US